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1、固体制剂车间固体制剂车间 XXX 胶囊生产线胶囊生产线 设备清洁验证方案设备清洁验证方案 XXXX 年 XX 月 验证方案的起草与审批验证方案的起草与审批 验证小组成员验证小组成员 部门人 员职 责 固体制剂车间负责验证方案组织与实施 固体制剂车间负责验证方案的拟定、验证报告的起草 设备部负责组织验证所需仪器、设备的正常运行 QA 部负责组织验证过程中的监控和取样 QC 部负责组织验证过程中环境和样品的检测 方案起草方案起草 部门起草人日 期 固体制剂车间 方案审核方案审核 审核签 名日 期 验证委员会 进行审阅会 签 方案批准方案批准 批准人批准日期 方案实施日期：方案实施日期： 目目 录录
2、 2. 验证目的验证目的5 3验证范围验证范围.5 4验证职责验证职责.6 4.1 验证委员会验证委员会6 4.2 验证小组验证小组.6 4.3 设备部设备部.6 4.4 质量管理部质量管理部.6 4.5 固体制剂车间固体制剂车间.6 5 验证指导文件验证指导文件.6 6、 术语缩写术语缩写.7 7.验证实施的前提条件验证实施的前提条件7 8. 风险评估风险评估7 9验证内容验证内容.13 9.1 验证具体实施方法验证具体实施方法13 9.2 接受限度接受限度.14 9.3 取样工具取样工具15 9.4 取样溶剂取样溶剂15 9.5 检验仪器检验仪器15 9.6 取样和检验方法取样和检验方法1
3、6 9.6.1 取样方法：取样方法： .16 9.6.2 检验方法：检验方法： .17 9.7 取样位置取样位置18 9.8 取样计划取样计划20 10验证时间安排验证时间安排.24 11偏差处理偏差处理.24 12变更控制变更控制.24 13风险的接收与评审风险的接收与评审.24 14再验证计划再验证计划.24 15.附件附件25 1. 验证概述 本公司口服固体制剂车间硬胶囊剂生产设备，现拟将生产一种新的产品 XXX 胶囊，生产的产品有 所变化，为了确保后续产品中没有带入超过接受标准的污染物，避免产品的交叉污染，须对胶囊剂生产 设备生产后的清洁进行验证，测定验证对象清洗程度，并对设备清洁最终
4、效果作出评价。确保其他药品 生产开始前设备表面的清洁度符合要求。 本验证以产品 XXX 胶囊生产后，按各设备清洁标准操作规程进行清洗，用擦拭法、淋洗水、浸泡 水取样，检测各设备清洁效果、主要活性成分的残留量、微生物等，验证其结果均在规定的许可范围之 内。不会对下一品种的质量造成影响。 2. 验证目的验证目的 （1）证明按胶囊剂生产设备清洁操作规程操作，能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从 而达到对下批产品无影响（清洁效果的验证）。 （2）确认设备： 生产结束至开始清洁的最长时间（待清洁设备容器保留时间）； 已清洁设备容器用于下次生产前的最长存放时间（设备容器洁净保留时间）； 3验证范
5、围验证范围 本方案主要适用于目前所有胶囊生产时，下列胶囊剂生产设备的清洁操作及清洁效果的评价。方案 中需要验证的设备清洁操作程序及相应的设备设施如下： （XXX 胶囊生产用） 设备名称 设备编号清洁标准操作规程文件编号 HZD1000 自动提升料 斗混合机 SC-0202-008 HZD1000 自动提升料斗混合机清 洁标准操作规程 SOP-0202-C-009 NJP1200B 全自动硬 胶囊填充机 SC-0202-009 NJP1200B 全自动硬胶囊填充机 清洁标准操作规程 SOP-0202-C-014 YPJ-胶囊抛光机SC-0202-009-01 YPJ-抛光机 清洁标准操作规程 S
6、OP-0202-C-015 DPH-220AS 全自动 滚板式高速泡罩包装 机 SC-0202-012 DPH-220AS 全自动滚板式高速 泡罩包装机清洁标准操作规程 SOP-0202-C-017 容器具- 生产区容器具清洁 标准操作规程 SOP-02-C-003 4验证职责验证职责 4.1 验证委员会验证委员会 4.1.1 负责验证文件格式、内容的审核； 4.1.2 负责对验证中出现的偏差和验证结果进行分析讨论，并作出评价，决定再验证周期； 4.1.3 提出全厂的年度及长期验证工作计划，包括验证的项目，周期及时间安排等。 4.1.4 组织协调验证活动，确保验证进度； 4.1.5 审批验证报
7、告。 4.1.6 验证证书经验证委员会主任签字批准。 4.2 验证小组验证小组 4.2.1 负责验证方案的起草和验证实施。 4.2.2 负责验证数据、记录及结果的收集、整理。 4.2.3 负责起草验证报告，报验证委员会批准。 4.3 设备部设备部 4.3.1.负责组织所需仪器、设备的验证。 4.3.2 负责设备的维护保养。 4.3.3.负责验证所需设备和 HVAC 系统、水系统及其他公用工程系统正常运行及维护保养。 4.3.4.负责生产辅助设施和公用工程系统的操作和清洁。 4.4 质量管理部质量管理部 4.4.1 负责验证方案的审核。 4.4.2 负责验证所需试剂、试液等的准备。 4.4.3
8、负责取样及对样品的检验并发放检验报告。 4.4.4 负责验证证书发放，验证的文档管理。 4.5 固体制剂车间固体制剂车间 4.5.1 负责设备的清洁。 4.5.2 负责根据验证试验结果，修改设备清洁规程。 5 验证指导文件验证指导文件 5.1 内部基础性文件 名称文件编号 2012 年度验证总计划 质量风险管理规程 确认与验证管理规程 5.2 法律法规、指南 名称备注 药品生产质量管理规范（2010 年修订） 药品 GMP 指南-口服固体制剂 （2011.06） 中国药典 （2010 年版） 6、 术语缩写术语缩写 无。 7.验证实施的前提条件验证实施的前提条件 7.1 设备、仪器等应建立相应
9、的操作规程、清洁规程、维护保养规程，验证试验的样品应建立相应的检 验操作规程。各相关文件系统和本验证方案应编制完成并经过培训。相关程序拟定检查情况（见附件 1）、人员培训检查情况（见附件 2），本验证方案培训（见附件 8）。 7.2 验证所需试验条件应准备正确，齐全。并记录于附件 3。 7.3口服固体制剂车间洁净室洁净空调净化系统验证、纯化水系统验证、车间相关设备、仪器 方法验证应已完成，并合格。（见附件 4. 相关验证情况）。 8. 风险评估风险评估 此次风险分析从影响本次清洁验证的综合因素出发，结合清洁验证的过程确定风险识别，即：设备 使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相
10、应的取样回收率、残留物的性质和限度、 残留物检验方法的灵敏度等因素。并根据给定的风险标准对识别的风险进行比较、判别。采用最差情况 来确定不可接受风险的范围和程度。 8.1 运用 FMEA 法，对于与产品安全性相关的失效模式，进行风险分析、风险评价和风险控制，以风险 优先数表示风险程度，以下是 FMEA 运用的记录（表 1、表 2）： 表 1：FMEA 记录 风险因 素 风险影响 现有 控制措施 可 能 性 严 重 度 检 测 性 风险 优先 数 风险 级别 建议采取措施 从设备 使用情 况 设备清洁 SOP未完 善 每个操作人 员不能以可 重复的方式 对其清洗， 容易产生交 叉污染 设备清洁S
11、OP已根据 品种情况进行修订， 增强可操作性 34448高 对SOP的修订情况 进行确认，并对程 序进行验证 未按设备 SOP清洁 清洁不到位， 容易产生交 叉污染 修订了各设备清洁程 序 43336高 对新修订的设备清 洁程序及验证方案 进行培训 设备故障 布袋、料斗 清洁不彻底， 容易产生交 叉污染 规定布袋按品种分开 使用，设备操作保养 程序已建立并培训 33327中 对布袋、料斗清洗 设备的验证情况进 行确认 环境控制 失效 环境对设备、 产品产生污 染 生产区卫生管理规程 及相关卫生SOP已建 立并培训，并定期监 测环境 33327中 对空调系统的验证 情况进行确认 表 2：FMEA
12、 记录（续） 风险 因素 风险影响 现有 控制措施 可 能 性 严 重 度 检 测 性 风险 优先 数 风险 级别 建议采取措施 清洁剂选择 错误 对设备、产 品产生污染 设备内表面使用清洁 剂为乙醇和纯化水， 不会对现有产品产生 污染 2228低 所使 用的 清洁 剂和 消毒 剂 消毒剂选择 错误 对设备、产 品产生污染 设备内表面使用清洁 剂为 75%乙醇，不 会对现有产品产生污 染 2228低 取样方法选 择错误 所取样不能 评价整套生 产设备的清 洁状况 根据取样方法的优缺 点、适用性进行选择 33327中 进行了取样方法回 收率试验 取样用溶剂 选择错误 取样回收率 低 根据产品的溶
13、解性和 取样方法来确定 33327中 进行了取样方法回 收率试验 取样点的选 择不是最难 清洁的部位 所取样不能 评价整套生 产设备的清 洁状况，不 能代表设备 的“最脏点” SOP 作详细说明， 尽量拆洗 43336高 对设备的清洁部位 进行风险分析，确 定取样点 取样 方法 和位 置以 及相 应的 取样 回收 率 取样回收率 试验值偏低 或未进行 取样过程的 回收率和重 现性无法保 证 取样棉签、溶剂的选 择、取样人员擦拭方 法、残留物转移到取 样棉签、样品溶出 (萃取)过程影响了检 验结果 33436高 进行取样回收率试 验验证，通过验证 对取样方法及相关 过程进行确认。 残留物 的性质
14、 残留物限 度制定不 影响结果评 价，且产品 参照品种和后续品种 正确选择并计算 33218低 和限度合理产生交叉污 染 残留物 检验方 法 残留物检 验方法不 可靠 影响检测结 果，造成错 误评价 人员培训不到位、设 备未维护到位、检验 方法选择不对 33436高 对检验方法的验证情 况进行确认 8.2 经过上表的分析、判别，我们对此次验证的风险控制进行如下综述。 8.2.1 设备使用情况 8.2.1.1 设备清洁 SOP 的制定情况、对人员的清洁 SOP 培训（见附件 1、2）设备定期维保及清洁见产 品辅助记录。 8.2.1.2 列出目前我公司胶囊剂生产设备生产产品的名称、规格、批量、活性
15、成分等相关信息（见表 3），并对加工过程、设备使用情况进行简单描述（见表 4）。我们此次选择使用清洗的产品是新产品 XXX 胶囊。 表 3.使用胶囊剂生产设备的胶囊产品相关信息 注释：以上产品溶解性资料均来自中华人民共和国药典 2010 年版二部 表 4 产品生产流程及设备使用情况 共用产品生 产 流 程 设备 设备面积 （cm2）XXX 胶囊盐酸小檗碱片 粉F-30B 万能粉碎机 品名活性成分 活性成分 水中溶解 性能 批量（） 单位剂 量（） 标示量 （） 每次给 药数量 每天给 药次数 MTD （） LDSD （） XXX 胶囊 XXX不溶 碎 过 筛 ZS-515 震荡筛 NTG-10
16、0B 提升加料机 LSH-250 型湿法混合制 粒机 LT-160D 摇摆式制粒机 LGL-120 型流化床制粒 干燥机 制 粒 干 燥 整 粒NTFZ300B 固定提升整 粒转料机 总 混 HZD1000 自动提升料斗 混合机(1000L) NJP1200B 全自动硬胶 囊填充机 填 充 YPJ-胶囊抛光机 NTG100 提升加料机 ZP3049 旋转式压片机 ZWS137 筛片机 压 片 ZWS137 筛片机 包 衣 BGB-150C 高效包衣机 铝 塑 包 装 DPH-220AS 全自动 滚板式高速泡罩包装机 料勺/料桶 总面积 注：*表示活性物质需要用此设备；表示活性物质不需要用此设备 8.2.1.3 选择参照产品 此次验证是因为增加了新的产品，所以参照产品定为新产品 XXX 胶囊中的原料药成份 XXX，在 设备生产该产品结束后，进行清洗验证。 8.2.2 所使用的清洁剂和消毒剂 固体车间胶囊剂所有设备（除了粉筛设备的布袋
