新版gmp生产管理的要求

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1、GMP:生产管理一般要求培训讲义,三株福尔制药 2013年8月,一、生产管理概述 二、目前企业生产管理方面存在的问题 三、案例及分析 四、条款解读及检查要点,一、生产管理概述,药品生产是产品实现过程，是药品G M P 的重要组成部分。生产管理应建立在人、机、料、法、环统一协调基础上。生产过程控制是生产管理的重要任务，生产过程控制要建立在工艺设计的基础上，剂型不同，所涉及的生产和过程控制的要求不同。但是总的生产和过程控制的原则是一致的：通过充分的设计和评估最大限度降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。,一、生产管理概述,与19

2、9 8年修订药品G M P 相比，新修订药品G M P 生产管理章节内容更加规整、详细，将1 9 9 8年修订G M P 生产管理章节中的第六十八条、第六十九条、第七十条、第七十三条等条款延用，放在本章节第一节原则中，增加防止生产过程中的污染和交叉污染措施、生产操作、包装操作等具体要求，规范涉及生产相关文件、物料平衡、批记录填写、生产批次划分与批号编制、防止污染和混淆措施等。,二、目前企业生产管理方面存在的问题,污染和交叉污染问题 清洁效果 捕尘措施不足 人员操作（污染、混淆） 无菌保障措施不足 异常情况处理问题 操作人员擅自处理 异常情况不记录 异常情况有记录无分析,二、目前企业生产管理方面

3、存在的问题,记录不及时问题 物料平衡和收率问题 计算方法错误 超平衡范围分析不足，无措施 文件制定与实际生产不一致,二、目前企业生产管理方面存在的问题,生产现场存在问题 不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场 生产现场管理混乱。 换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。 同一房间进行两个批号的产品生产。 同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。 岗位、中间站存放的物料没有标识。 物料不脱外包装直接进入洁净区。 不按规定悬挂状态标识。,二、目前企业生产管理方面存在的问题,生产工艺存在的问题 不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。 不按规定划分批号，批产量

4、与设备容量不相符。 中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。 不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。 设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证 生产过程靠经验控制，随意性强 。,二、目前企业生产管理方面存在的问题,生产过程粉尘不能有效控制问题 环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。 设备选型不合理，产尘部位裸露。 缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。 局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。 加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。,三、案例及分析,一般缺陷 (一) 物料平衡计算不合理， 缺陷描述：物料平衡计算不合理，原料药多见以收率代替物料平衡；或

5、未将取样量计算到物料平衡中。 缺陷分析：按药品生产质量管理规范（1 0版）通则第187条规定，每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。术语第36条规定，物料平衡是指产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。这就意味着，物料平衡应把所有可预期的损耗量都纳人计算中，其计算目的是为了发现物料或产品的非预期性使用。而收率则是实际产量与理论产量之间的比较，更多的是反映生产经济的指标，与物料平衡计算目的和计算方法均存在差异。从现场检查情况看，虽然企业对物料平衡的计算理解存在误差，应视为对药品G M P 的偏离。但通过对批生产（

6、包装）记录的追溯证明实际物料平衡的控制在规定范围内，并未对产品质量造成不利影响。因此，此缺陷属于一般缺陷。,三、案例及分析,(二）防止污染和交叉污染的措施不到位 缺陷描述：生产过程中防止污染和交叉污染的措施不到位。例如，普通口服固体制粒工序的加料过程无有效防止粉尘扩散的措施。（通则第一百九十条） 缺陷分析：按药品生产质量管理规范（2 0 1 0年修订）通则第一百九十条规定，在干燥物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。制粒工序的加料过程中没有有效防止粉尘扩散的措施，可能引起粉尘扩散而对其他物料或产品产生污染或交叉污染的风险，应视为对药品G M P 的偏离。但综合考虑产品

7、情况，该生产线属于普通口服固体制剂生产线，没有其他高活性、高毒性或高致敏性以及无菌产品等高风险产品共线生产，其污染风险给产品质量造成的影响非常有限。因此，此缺陷属于一般缺陷。,三、案例及分析,(三）中药制剂一般缺陷 液体车间个别操作间（如：卫生工具清洗间、存放间）地面局部破损，不平整，未及时维护；（对应49条：洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。） 前处理（净料）车间净料暂存库存放的薄荷、川芎等净药材未按规定的条件储存；（对应中药制剂附录第21条：仓库内应当配备适当的设施，并采取有效措施，保证中药材和中药饮

8、片、中药提取物以及中药制剂按照法定标准的规定贮存，符合其温、湿度或照度的特殊要求，并进行监控。） 验证主计划（文件编号：AD-G59-ZL0001）未对空调净化系统、水系统年度质量回顾等相关内容提出要求；（对应145条：企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。),三、案例及分析,主要缺陷 (一) 最终灭菌产品生产关键区域未进行动态监测 缺陷描述：.最终灭菌软袋输液生产线C 级背景下A 级区未进行动态监测。（通则第二百条） 缺陷分析：按药品生产质量管理规范（2 0 1 0年修订）通则第二百条规定，应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。尤其对于无菌药品等高风险产品，

9、必须对其生产管理区域进行动态粒子和微生物监测，以及时发现人为干预、偶发事件及任何系统的损坏情况。A 级区为无菌药品生产的关键区域，其环境情况对产品质量具有很大影响，必领进行及时动态监测，并通过历史数据建立监测警戒限和纠偏限。企业未对A 级区进行动态监测，无法评估无菌产品生产过程中关键区域的环境情况，存在由于环境失控给药品质量带来不利影响的风险。同时，综合考虑无菌注射剂产品属于高风险品种，其质量缺陷将会严重影响患者健康. 因此，此缺陷应视为对药品G M P 的较大偏离，属于主要缺陷。,三、案例及分析,(二)偏差处理不规范 缺陷描述：某企业自上次认证以来仅生产了一批六味地黄丸（水蜜丸），该品种成品

10、收率为86.1% (生产工艺规程中规定不低于9 0 % ) , 总物料平衡为91% , (规定限度为9 7 % 1 0 0 % ) 。对于生产中物料平衡和收率出现的数据差异，企业未调查原因，未按企业制定的偏差管理规程中的分析处理程序进行偏差处理。（通则第一百九十五条）,三、案例及分析,缺陷分析：按药品生产质量管理规范（2 0 1 0年修订）通则第一百九十五条规定，应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差，一旦出现偏差，应当按照偏差处理规程执行。同时，产品工艺规程中物料平衡的限度应是经产品的工艺验证后确定的合理范围，企业应保证产品能在持续的验证状态下生产，以确保产品工艺参数的符合性，保

11、证产品质量。企业应查明生产过程中出现的偏差的原因，在得出合理解释、确认无潜在质量亊故后，方可按质量合格的产品处理。该企业在产品收率和物料平衡出现偏差后，没有进差调査并制定相应的C A P A 措施，也没有对当批产品进行必要的质量评估，可能给产品质量造成不良影响并存在因为偏差原因不明而再次出现同类偏差的风险，使药品生产过秤未处于可控状态。因此，此缺陷应视为对药品G M P 的较大偏离，属于主要缺陷。,三、案例及分析,（三）中药制剂主要缺陷： 1红外、高效液相等仪器原始检验图谱保存在电脑中，未在批检验记录中保存；（对应223条：检验记录应当至少包括以下内容：检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线

12、图，以及依据的检验报告编号；） 一般固体制剂实际上要找到严重缺陷是比较少的，除非有违法违规的问题，或者是有硬伤的东西，那可能出现在硬件上，或者人员资质上。并不一定没有严重缺陷就一定会通过，审评员会通过主要缺陷综合判断，通过这个判断他们会知道你这个企业的整体状况。,三、案例及分析,严重缺陷 （一）实际产量与设备能力不匹配 缺陷描述：批生产记录中显示企业一次混合量为1 0 0 0 L ,但企业混合设备的生产能力为4 0 0 L ,实际产量与设备能力不匹配。（通则第四条） 缺陷分析：按药品生产质量管理规范( 10版）通则第四条规定，企业应当坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。实际生产能力（产品数量

13、）必须与相应的生产设备能力相匹配，从现场对批生产、批包装及库存等药品生产过程相关记录检査情况看，企业的确存在产量超出设备能力的严重问题，检查员现场无法判定企业的实际生产管理情况，存在蓄意造假及可能影响产品质量的重大风险。因此，此缺陷属于严重缺陷。,四、条款解读及检查要点,第一节 原则（184-196） 第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。 产品（包括中间产品、待包装产品及成品）是否经过质量检验确认符合企业内控质量标准。 产品生产和包装全过程是否符合现行工艺规程和操作规程的要求

14、，可通过对批生产记录、批包装记录以及相关操作记录的检查予以确认（注：不同版本的规程和记录，是否有变更）。 生产操作时需注意: 是否存在超出许可生产范围的严重情况。 实际生产批量是否与工艺规程规定一致，是否存在任意变更批量的情况。 实际包装形式与规格是否与工艺规程要求一致。,四、条款解读及检查要点,第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程.生产批次的划分应当能够碗保同一批次产品质量和特性的均一性。 是否通过文件明确“批”的概念。 “批”概念的设置是否合理，能否保证批内产品质量和特性的均一性。 生产操作时需注意： 批生产记录确认实际生产过程中对“批”概念的执行是否符合要求。 是否存在亚批的

15、管理情况，是否按产品特性要求对“批”进行管理，例如：注射剂灭菌按批次进行取样。 是否存在多个小批混合成大批的情况，是否具有大批质量均一性的证明资料。,四、条款解读及检查要点,第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。 是否通过文件确定批号（包括亚批）编码原则，批号编码能否保证唯一性和产品可追溯性。 是否通过文件确定生产日期设置原则，生产日期的设置不能迟于产品成型或灌装(封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。

16、生产操作时需注意: 通过查阅批生产记录确认实际生产过程中批号和生产日期设置是否符合文件要求，特别是中间产品批号和生产日期的设置情况 若存在待包装产品长期贮存的情况，需特别关注其成品生产日期的设置情况，是否存在以内包日期为生产曰期的情况。,四、条款解读及检查要点,第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡， 确保物料平衡符合设定的限度如有差异，必须査明原因. 确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。 是否通过文件（一般为工艺规程）确定每个品种的产量、物料平衡的计算方法和限度。 是否通过文件规定超出物料平衡限度的处理流程及异常批产品的处理流程。 一是否对异常批产品进行质量风险评估。 , 是否保存差异或偏差处理记录、异常批评价、特殊处理或放行记录。,四、条款解读及检查要点,第一百八十七条 生产时需注意： 是否正确理解“收率” 与“物料平衡” 的概念及管理目的。“物料平衡”为所有可见产出与投入的比值。物料平衡的计算是为了防止物料误用和非正常流失；“收率”为合格产