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1、糖皮质激素 在风湿病中的应用,高冠民 郑州大学一附院,主 要 内 容,风湿性疾病概述 风湿病分类治疗原则 激素应用的若干问题 机制剂量品种疗程副作用,什么是风湿性疾病,骨内科:是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病，它包括弥漫性结缔组织病及各种病因引起的关节和关节周围软组织（肌、肌腱、韧带等）的疾病。,RA和其它滑膜病变为主的疾病 强直性脊柱炎及感染相关的风湿病 结缔组织病 代谢异常和退行性病变 局部疼痛,风湿性疾病的共同病理特点,炎症反应 免疫相关 血管病变,炎症反应,发热,疲乏,消瘦，关节肌肉痛等非特异征 白细胞、血小板升高、贫血 血沉快，C反应蛋白高、铁蛋白高、补体高等 局部组织病理 关
2、节炎、肾炎 肺炎等，炎症细胞、炎症因子侵润,尿是肾脏病的一面镜子， 血沉是风湿病的一面镜子,风湿病和免疫,风湿科 免疫科 风湿免疫科 临床免疫科 临床免疫风湿科,免疫不稳是常态 免疫稳定是趋势,机体有自我平衡自我恢复的能力 医生的作用是帮助这个过程而不是相反,自身免疫的临床线索,高球蛋白血症 球蛋白升高 免疫复合物病 循环免疫复合物 小血管炎 各种自身抗体,风湿免疫性疾病相关自身抗体,# 抗核抗体谱 ANA -IIF 、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体 # 抗磷脂抗体谱 抗心磷脂抗体、抗2GP1抗体 # 抗中性粒细胞胞浆抗体谱 ANCA-IIF、PR3 MPO # RA早期诊断相关抗体 RF 、
3、 AKA、抗CCP抗体、RA33,动脉炎,血 管 病 变,血管炎,大血管: 充血 淤血 缺血性改变 间歇性跛行,不对称血压,无脉,杂音 中等血管:皮肤丘疹,溃疡,网状青班,指端坏疽,神经炎,动脉瘤 小血管:红斑,风团,紫癜,水泡, 牙龈出血,肉芽肿,甲下出血,眼炎肾炎等脏器损害 小静脉:可触及的紫癜,荨麻疹, 毛细血管:淤点,淤斑,充血,何时考虑病人得了风湿病,骨内科 肌肉关节疼痛 炎症性疾病 炎症反应 系统性表现 单系统疾病无法解释 自身免疫病 自身抗体产生,狭义风湿病,就是 系统性自身免疫性炎症性疾病,Spondyloarthritis sacroiliitis, enthesitis R
4、heumatoid arthritis errosive synovitis Systemic sclerosis Small vessel vasculopathy and fibrosis Sjgrens syndrome lymphocytic destruction of exocrine glands,Hallmark- Special Target,炎症和免疫- 治疗的主题,解除原因 -平衡免疫紊乱 可逆性病变(炎症) -逆转 不可逆性病变(硬化 纤维化 骨化) -维持功能,糖皮质激素是所有药物里面最家喻户晓的药物，所有有关用药的评价都发生过,风湿医生的“法宝”， 风湿病人的“鸦片
5、” 万金油、药物之盐、之调味酒、之双刃剑、之双面人,一个医生感觉他用激素还可以的时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生,当同行也认为他用糖皮质激素 还可以的时候，他就成了专家,好医生不会轻易更改别人的方案 好医生的方案不会轻易被人更改,当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是多于不足的病人，避免过犹不及,中国医生必然是大家和大师,营养师，康复师，律师，护师，会计师，心理师，气功师 教育家，科学家，武术家，辩论家，谈判家，社会活动家 唯有医学家难于担当，所以总是跟在欧美国家医生的后面,非靶向药,糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，
6、而我们往往只需要其中1-2个作用，其他作用则成了副作用,3个W，Why what when，如果不明白，只有一个选择“不用”,用药如用刑,没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，,激素用于风湿病治疗观念的演变与更新,在SLE、PM/DM、系统性血管炎首选药物 在RA治疗中，经历了戏剧性的变化 在DMARDs确立前，GC与NSAIDs一起，被认为是王牌药物 随着DMARDs作用的肯定，GC被认为是一种“桥接”（bridge）治疗方法 新近研究认为：同样具有改善病情的作用,如何应用“激素”,病情较轻，大多不必用 纤维肌痛综合征、骨关节炎、
7、强直性脊柱炎等 疗效确切，力争早期用 狼疮肾炎、狼疮脑病、血管炎等 模棱两可，用还是不用？ 类风湿关节炎、干燥综合征、硬皮病 合并肺动脉高压、肺间质纤维化等,一位前辈医生的苦恼,原河南医科大学一附院某护士，我院多名职工家属，50余岁，类风湿关节炎合并肺间质纤维化10年，长期坚持小剂量激素治疗 我院知名教授随诊 某年（至少十年前），北京协和医院某更知名呼吸科教授会诊，大谈激素无效论，遂减量并停药 三月后呼吸衰竭死亡,循证医学 给每一个病人目前最好最适合的治疗,用药的决策是基于患者的利益, 需要诚心诚意地( conscientiously ) 、明确地( explicitly)和明哲地( judi
8、ciously)运用现有的最佳证据。,究竟怎样治疗肺间质纤维化,原发/继发 稳定/静止,免疫 炎症 纤维化,用了激素怎么办 不用激素用什么,特发性肺间质纤维化治疗指南 中华结核和呼吸杂志2002 年7 月第25 卷第7 期,推荐治疗方案为: 糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤 糖皮质激素用法: 泼尼松或其它等效剂量的糖皮质激素, 每天0. 5 mg/ kg (理想体重,以下同) 口服4周; 然后每天0. 25 mg/ kg ,口服8 周; 继之减量至每天0. 125 mg/ kg 或0. 25 mg/ kg 隔天1 次口服。,有效没效，用了才知道,疗程: (1) 一般治疗3 个月后观察疗效,如果
9、患者耐受好,未出现并发症和副作用,可继续治疗至少6 个月以上。 (2) 已治疗6 个月以上者,若病情恶化,应停止治疗或改用、合用其它药物;若病情稳定或改善,应维持原有治疗。一般多主张联合用药。 (3) 已治疗12 个月以上者若病情恶化,应停止治疗或改用、合用其它药物治疗;若病情稳定或改善,也应维持原有治疗。 (4) 治疗满18 个月以上的患者,继续治疗应个体化。,用了以后怎么办,Once the diagnosis of CTD is established,the severity And activity of the disease should be assessed regularl
10、y,效 果,副作用,继续治疗 还是 改弦更张,Donato etc.Arthritis & Rhmatology,2002,219-222,评价标准,疗效判定: 症状减轻,活动能力增强 X线胸片或HRCT异常影像减少 肺功能表现,副作用,熟知的副作用： 肥胖、脂纹、乏力、感染、骨质疏松和骨坏死、撤退综合征、消化道溃疡 容易忽略的副作用： 高血压、高血脂、高血糖、发育、动脉粥样硬化,判断是否会用激素的标准 是否监测病人血糖和血压,从医是一个人的修炼,心不近佛者不可为医 技不如仙者不可为医,一个真心为病人着想的医生，很少会得不到理解，一个社会不理解医生的程度，反映了这个社会变态的程度，骂人和作恶如
11、果超过了欣赏和行善，这个社会就会被灭亡，因为我们没有灭亡，所以要相信善、要积德,选用哪一种激素？,激素类药物按其作用时间的长短分为： 短效激素：可的松、氢化可的松 中效激素：强的松、强的松龙、甲基强的松龙 长效激素：地塞米松、倍他米松 改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等 复方制剂：泰必治,药物治疗相关影响因素,有效性,安全性,具有较短生物半衰期,没有盐皮质激素作用,对HPA轴抑制作用小,具有较强的抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效平稳,肝功能不全是否适用,抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏,长效激素 地塞
12、米松,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G. Delespesse, Corticotherapy,长效激素地塞米松,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,短效激素 可的松、氢化可的松等,虽然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。,科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用,中效激素 强的松、强的松龙、甲基强的松龙,常
13、用糖皮质激素药动学特性比较,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour Day“ON“ period,24 Hour Day“OFF“ period,中效激素,用 多 少,胞浆中的激素受体（cGR）介导 GC-GR复合物调节基因转录经典途径 GC-GR复合物介导的非基因作用 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 大剂量糖皮质激素和低亲和力受体,糖皮质激素的作用机制,基因
14、组效应 与胞浆受体结合30分钟后出现,在泼尼松30mg/日的范围内，基因组效应与泼尼松呈显著的“剂量依赖性” 泼尼松介于30mg100mg /日时，“剂量依赖性”越来越小 当100mg/日时，“剂量依赖性”接近于零,非基因组效应 在糖皮质激素浓度较高时产生由生物膜介导，其效应在数秒或数分钟内出现,基因组效应最显著的“剂量依赖性”出现在泼尼松30250mg/日， 大于250mg/日后“剂量依赖性”越来越小 当1000mg/日时，“剂量依赖性”接近于零,总 效 应 基因组效应与非基因组效应的总和,在泼尼松7.5mg/日时，基因组效应几乎等于总效应 在100mg/日的范围内，总效应与泼尼松剂量呈显著
15、的“剂量依赖性” 当泼尼松250mg/日时即使再增加激素剂量，而总效应的增长非常有限。 当1000mg/日时，增加剂量不再增加疗效,合适的剂量和治疗方案 建立在充分了解病情的基础上 Critical Elements of a Treatment Plan,活动性评价 疾病严重程度的评价 既往治疗效果及副作用的评价,病人主觉症状,活动性评价 各种评分方法 =炎症=可逆性,查体和检查,治 还是 不治,治 疗 时 机 的 把 握,受累器官及其严重性 决定治疗的力度 用什么药？多大剂量？,疾病的严重程度的评价 -损伤指数评分,同病异治，异病同治,个体化治疗的整体观 权衡效果/风险比 以最小的副作用
16、发挥最大疗效 遵循循证法则,既往治疗的效果及副作用 合并疾病的评价,Tid-Qd-Qod： 在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。,与肾上腺皮质受抑制的关系(泼尼松),注：表中“有”“无”表示对肾上腺皮质有无抑制,常见病例 1,72岁女性，双膝关节痛10余年，双手指关节肿痛8个月。膝痛以上楼时为重，劳累可以诱发。近8个月来双手近端指间关节、远端指间关节疼痛明显，天气变化时加重。晨僵半小时。查血ESR 24mm/h, RF（）。血常规正常。,Arthritis Arthralgias redness, swelling, warmth & pain Function lossing,不用， 最多局部应用,关节腔注入,剂量 以关
