第六章-队列研究（3学时）

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1、第七章 队列研究 （Cohort Study）,目录,基本概念 队列研究的基本原理 队列研究的主要特点 队列研究用途 队列研究的研究类型 队列研究应用条件 队列研究的设计与实施 队列研究数据资料的统计分析 队列研究中的偏倚及其控制 队列研究的优点与局限性 研究实例,队列原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历,妊娠期间服用强的松与出生缺陷关系的队列研究中，服药队列为妊娠期间服用过强的松的妇女。,什么是队列？,一、基本概念,队列(cohort)：有共同经历或有共同暴露特征的一群人。分为固定

2、队列和动态队列 暴露(exposure)：指研究对象所具有的与健康有关的某特征或曾接触的与健康有关的某因素。泛指影响健康的诸多因素。生物学因素、环境因素、行为生活方式、卫生服务因素 危险因素（risk factor）泛指能引起某特定不良结局或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素。,病因和危险因素研究是流行病学研究的重要任务，病因研究的逻辑顺序应该是先有病因存在，然后有疾病发生。 因 果,研究开始,研究结束,出现结局,未出现结局,固定队列Fixed Cohort ：指研究对象都在某一固定时间或一个短时期内进入队列，直至观察期结束。,动态队列 Dynamic

3、Cohort：指在某队列确定之后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入。,研究开始,研究结束,出现结局,失访,二、 队列研究的基本原理 队列研究是一种观察性研究方法，首先根据研究对象（加入研究时未患所研究疾病的一群人）是否暴露于所研究的病因或暴露程度而划分为不同队列（组），随访观察不同组别结局，通过比较不同队列的疾病发病率（死亡率）来判断暴露因子与发病有无关联及关联大小。 暴露组的率未暴露组的率，则可认为暴露与疾病存在联系，可能是因果联系。,N,目标人群,代表性 样本,Y,E,时间顺序,暴露,结局,Y,N,队列研究的结构模式图,三、队列研究的主要特点,观察法 设立对照 由因到果

4、，符合时间顺序 确证暴露和结局因果关系,四、队列研究用途,验证病因假设 研究疾病的自然史及预后分析 评价“自发的”预防措施效果 新药的上市后监测,五、研究类型,前瞻性队列研究(prospective cohort study) 历史性队列研究(historical cohort study） 双向性队列研究(ambispective cohort study),三种类型的队列研究比较,暴露组 非暴露组,过去某时点 现在 将来某时点,回顾性地收集已有的历史资料,前瞻性队列研究,暴露组 非暴露组,历史性队列研究,回顾性地收集已有的历史资料,继续前瞻性收集资料,双向性 队列研究,暴露组 非暴露组,前

5、瞻性收集资料,发病,未发病,发病,未发病,暴露组,非暴露组,随访观察,1. 前瞻性队列研究（Prospective Cohort study),研究开始时（现在）,研究结束时（将来）,优点：暴露资料和结局资料均由研究者收集，真实性好；可信性强；可计算发病率。 缺点：观察样本量大，费用高；若疾病的诱导期、潜伏期长，则随访观察的时间长，花费大； 这些都会影响其可行性。,婴儿期营养不良对儿童3岁左右时体格、智力发育的影响,目的:探讨婴儿期营养不良对儿童3岁左右时体格、智力发育的影响。 方法:采用11配对队列研究的方法,参考WHO儿童身高、体重参考值选取身长和体重有一项低于相应平均数2个标准差的儿童作

6、为婴儿期营养不良暴露组,选择同性别、月龄相差不超过1个月、家庭情况相似,婴儿期身长和体重均在正常范围内的儿童作为婴儿期营养正常对照组,在儿童3岁左右时追踪调查他们的体格、智力发育情况。 结果:婴儿期营养不良组儿童3岁左右时的身长、坐高、体重、胸围、上臂围、上肢长、精细运动商、语言商、社交商均低于对照组,差异有显著性(P0.05)。 结论:婴儿期营养不良对儿童3岁左右时的体格、智力发育有重要影响。,发病,未发病,发病,未发病,暴露组,非暴露组,随访观察,2. 回顾性队列研究（retrospective cohort study),研究开始前（过去）,研究开始时（现在）,优点：研究所需的时间短，耗

7、费人力物力少，出结果快。适宜长诱导期和长潜伏期的疾病，也经常用于具有特殊暴露的职业人群的研究。 缺点：暴露资料和疾病结局资料均为历史记录，真实性较差，还常常因不能获得混杂因素的资料而影响资料的分析。,葛根素注射剂与发热相关性的回顾性队列研究,目的:在病例对照研究葛根素注射剂(普乐林)与发热有相关性结论的基础上，进一步验证两者的因果联系。 方法:采取回顾性队列研究，选择温州医学院附属第一医院1995一1997年住院的符合纳入标准的心脑血管病病例为调查对象，设立暴露组(使用普乐林)与非暴露组(使用其它药物)，调查普乐林致热发生率，统计分析暴露的相对危险度(RR)和特异危险度(AR)，揭示普乐林注射

8、液暴露致热的剂量反应关系。 结果:普乐林致热发生率达26.73%，与非暴露组差异有显著性(P0.001)，RR为6.568，AR达21.47%，暴露于普乐林注射液致发热发生率和体温均存在剂量反应关系。 结论:普乐林注射液与不明原因短期发热存在强因果联系，有剂量反应关系，临床使用时应注意用药疗程和剂量。,（三）双向性队列研究（混合型队列研究）,特点：这种研究具有上述两种研究的优点，在一定程度上弥补了它们的不足。 应用：最适宜评价对人体健康具有短时间效应和长期作用的暴露因素的研究。,发病,未发病,发病,未发病,暴露组,非暴露组,随访观察,研究开始时（现在）,六、队列研究应用条件,有明确地检验假设

9、所研究疾病的发生率较高（5） 明确规定暴露因素和结局变量 可靠的测量手段 足够的观察人群和暴露情况 能完成随访的人群 足够的人、财、物力,确定研究因素 确定研究结局 确定研究现场与研究人群 确定样本量 资料的收集与随访 质量控制,七、队列研究的设计与实施,暴露因素：因果关联线索比较明确，在描述性研究和病例对照研究的基础上确定。目的是为了进一步验证暴露因素与疾病之间的因果联系； 暴露因素必须有明确的定性或定量的规定，暴露水平可分级别； 包括可能影响结局的因素：混杂因素、人口学特征等； 收集方法：如，通过访谈、问卷方法、医学检查、有关记录、环境检测等。,一确定研究因素,混杂因素的确定,在队列研究追

10、踪随访以前，除了要测量暴露因素外，还要确定和测量混杂因素。因为在评价暴露因素与疾病之间联系时，如果在研究设计和分析中没有注意和控制混杂因素的作用，将不能正确估计暴露因素与疾病之间的联系。 分析阶段用分层分析、logistic模型或Cox模型控制混杂因素，以准确地估计暴露因素与疾病之间的因果联系。,观察结局是指追踪观察中出现的预期结果的事件。通常以疾病发生为观察结局。也可将因该病死亡作为观察结局。 判断结局标准应尽量采用国际或国内统一的标准。 可以同时收集到多种结局资料，故非预定结局的疾病或死亡的信息也要收集。,发病或死亡 血清指标 分子标志的变化 定性或定量,二确定研究结局,一次研究可有多个结

11、局,吸烟,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,结局的测量 采用国际或国内通用的标准,婴儿期营养不良对儿童3岁左右时体格、智力发育的影响,婴儿期营养不良暴露组 婴儿期营养正常对照组 结果:婴儿期营养不良组儿童3岁左右时的身长、坐高、体重、胸围、上臂围、上肢长、精细运动商、语言商、社交商均低于对照组,差异有显著性(P0.05)。,有足够符合条件的研究对象 领导重视、群众支持 医疗条件较好，交通较便利 发病率较高，不应低于5 有代表性,三 确定研究现场与研究人群,研究现场,从目标人群中抽出的具有代表性的人 未患所研究疾病 分为暴露人群和非暴露人群,研究人群,研究人群：必须是未患研究结局疾病的人群，而且

12、在追踪观察期有可能发生所研究结局疾病。 分组： 暴露组暴露于研究因素的研究对象 非暴露组未暴露于研究因素或最低水平暴露于研究因素的研究对象。,暴露人群选择,一般人群 职业人群 特殊暴露人群 有组织的人群团体,1.一般人群,在某地一般人群中选择暴露组。 其研究结果具有代表性，但观察费用较高，在追踪观察中易发生失访。,2.职业人群,从暴露于研究因素的职业人群选择的暴露组。如选择染料厂工人来研究联苯胺致膀胱癌的作用；心脏介入手术医生的X线暴露。 优点： 职业人群往往暴露于令人感兴趣的假设因素； 有固定职业不易发生失访； 一般具有完整的健康记录，可从中获得对研究有用的资料； 可结合定期体检进行追踪观察

13、。,3.特殊暴露人群,指对某因素有高的暴露水平的人群。常常首选； 选择特殊暴露人群，包括职业人群做暴露时，常用历史性队列研究，因对暴露的危害作用多半不是一开始就认识到的，一旦认识到了，大多都采取了防护措施以减少暴露，所以不易进行前瞻性队列研究。,4.有组织的人群团体,从有详细可靠的健康和疾病记录的参加医疗和人寿保险者等有组织的人群团体选择暴露组； 便于有效地收集随访资料。,对照人群选择,内对照(internal controls) 外对照(external controls) 同时设内对照外对照 一般人群对照,1.内对照,在同一研究人群中，采用没有暴露或暴露水平最低的人员作为对照即为内对照。

14、队列研究应尽量选用内对照，因为这是最理想的对照，除暴露因素外，它与暴露人群的可比性好，同时选用内对照较方便可行。 Doll与Hill吸烟与肺癌的研究；Framinshan心脏病研究,2.外对照,当暴露组选自特殊暴露人群或职业人群时，有时难以找到合适内对照，需要在该人群之外寻找对照组，可从同一地区一般人群中或同一地区无该因素的职业人群选择对照组。,3.同时设内对照与外对照,有些队列研究可同时设立内对照与外对照，以便增加判断因果联系依据以及减少只用一种对照带来的偏倚。,4.一般人群对照,使用暴露人群所在地区的人口，而且时间上也是一致或相近的，以保证可比性。 （1）发病率或死亡率比较稳定且容易得到。

15、 （2）可以节省大量的经费和时间。 （3）资料比较粗糙，往往不十分精确或缺乏要比较的项目,选择暴露组与非暴露组时注意事项,1.暴露组与非暴露组人群的基本特征（如健康状态、年龄、性别、职业、文化程度等）是否有可比性； 2.混杂因素（除了假设因素外其他影响疾病发生的因素或特征）在暴露组与非暴露组之间是否有可比性,婴儿期营养不良对儿童3岁左右时体格、智力发育的影响,1.1 研究对象 采用11配对队列研究的方法选取身长或体重有一项低于相应平均数2个标准差的儿童作为婴儿期营养不良暴露组。选择同村或邻村,同性别,月龄相差不超过1个月,家庭情况相似且婴儿期身长、体重均在相应均数1SD范围内的婴儿作为营养正常

16、对照组。于2006年8月,儿童3岁左右时再次追踪调查他们的体格、智力、饮食及健康状况。 2 结果 2.1 一般情况 本次追踪的1490例对象全部来自安徽省某县农村,均为单胎足月正常分娩儿,出生体重在2500-4000g之间,两组出生体重、身长差异无显著性。2006年调查时所有儿童均已断奶以普通食物喂养,调查对象选自同一地区,他们的膳食组成相同,各组儿童的热能、蛋白质、脂肪摄入量差异无显著性。两组既往及目前的健康状况比较无显著性差别。,在队列研究开始以前，要确定足够的样本数量，以保证在规定的显著性水平和把握度水平上，检出暴露组与非暴露组的发病率差异，确定暴露因素与疾病之间是否存在因果关系。,四确定样本量,（一）