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1、第二章 药物效应动力学,2019/10/21,第一节 药物作用基本规律 一、药物作用与药理效应,机体细胞,（drug action）,(pharmacological effect),机体器官,原有功能水平的改变,功能 -兴奋（亢进）,功能-抑制（麻痹）,初始作用,药物,2019/10/21,药物作用的基本类型,局部作用与吸收作用 直接作用与间接作用 选择作用与普遍作用,2019/10/21,药物两重性，利弊并存 必须权衡，正确应用,2019/10/21,药物作用的两重性,治疗效果/作用,不良反应,副作用 依赖性 毒性反应 后遗效应 停药反应 继发反应 变态反应（过敏反应） 特异质反应,预防作
2、用 对症治疗 对因治疗 补充治疗（替代治疗）,2019/10/21,二、防治作用,急则治标 缓则治本,1.预防作用 2.治疗作用 对因治疗，或称治本。 对症治疗，或称治标。,2019/10/21,三不良反应(adverse reactions, ADR) 定义：凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛 苦的有害反应。, .副作用(side reaction),在治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的反应,特点 轻微 药物本生所固有 不可避免但可减轻,2019/10/21,严重 药物本生所固有 可预知、避免,毒性反应(toxic reaction) 定义：用量过大，用药时间过长发生的危害性反应 特点,
3、分类,急性毒性(acute toxication) 慢性毒性（chronic toxication） 特殊毒性,如致癌(carcinogenesis) 致畸(teratogenesis) 致突变(mutagenesis,2019/10/21,反应停事件,1957年上市， 反应停导致1.2万例畸形儿童。,“海豹”短肢畸形,2019/10/21, 4后遗效应：停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。如催眠药的“宿醉”。 5.继发反应,3变态反应：药物作为抗原或半抗原所引起的免疫反应。,反应性质与药物原有效应无关 药理性拮抗剂解救无效 反应的严重程度差异大，且与剂量无关,2019/10/21
4、,与药物固有的药理作用基本一致 药理性拮抗剂解救可能有效。 反应的严重与剂量有关,6、特异质反应： 少数特异质病人对某些药物特敏感的反应,2019/10/21,7.依赖性,精神依赖性 躯体依赖性,8.停药反应：,2019/10/21,按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：,麻醉药品：如吗啡、大麻等 可产生生理依赖性。 精神药品：如镇静催眠药、中兴药、 致幻药等 其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。,2019/10/21,科普-医院常用特殊管理药品,麻醉药品 吗啡 可待因 哌替啶 芬太尼 舒芬太尼 瑞芬太尼 美沙酮 羟考酮 第一类精神药品 赛洛新 三唑仑 甲喹酮 苯巴比妥 阿普唑仑 艾司唑仑 地西
5、泮 咪达唑仑 曲马多,第二类精神药品,2019/10/21,第二节 药物剂量与效应关系,量效关系 dose-effect relationship,质反应量效关系,量反应量效关系,说明,2019/10/21,量效曲线 量反应量效曲线,药物作用的规律 之一,一定剂量范围内,毒性反应,药理效应基本不变,剂量,2019/10/21,量反应量效曲线上几个特定位点 最小有效量（阈剂量） 最大有效量（极量） 最小中毒量 最小致死量,2019/10/21,2019/10/21,药物的效能、效价强度比较,效能：指药物所产生的最大效应。 效价：指引起等效反应所需的剂量。 效价与效能含义完全不同，两者并不平行。,
6、2019/10/21,C A B D,效能:C 最大，A=B=D,效价:ABCD,2019/10/21,100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图,分段反应率,累加反应率,阳 性 反 应 率,对数剂量,量效曲线（质反应曲线）,2019/10/21,药物安全性评价,治疗指数TI：半数致死量与半数有效量之比。 即TI=LD50/ED50 安全范围：LD5与ED95之间的距离。,2019/10/21,一般认为TI3较安全,2019/10/21,第三节 药物作用机制,2019/10/21,药物作用机制的类型,改变细胞内环境的理化性质 影响细胞代谢 影响酶的活性 影响物质转运 影响免疫 作用于受体,
7、2019/10/21,受体,概念：存在于细胞膜、胞浆内、细胞核上的大分子物质，能识别、结合特异性配体（药物、递质、激素等），产生效应。,2019/10/21,受体,受体的特性 受体的分类 受体的调节 受体的类型,2019/10/21,药物作用机制,第三节 药物与受体,一、受体（receptor ）的概念及特性,是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质。 具有识别某种微量化学物质（配体）并与之结合，通过中介的信息放大系统触发后续的生理或药理反应。,2019/10/21,a 灵敏性 b 特异性 c 饱和性 d 可逆性 e 多样性,R数目有限,易受生理、病理及药物调节，即处于动态变化中,2、受体的特性,2
8、019/10/21,占领学说 Occupation theory by Clark,1926,二、受体与药物的相互作用（P33）,R+DDREffect,2019/10/21,1954年 Ariens 修正了Occupation theory,R+DDREffect,内在活性 intrinsic activity,备用受体学说,当两药亲和力相等时，其效应取决于内在活性的强弱 当两药内在活性相等时，Emax不变。,作用于受体的药物分类,2019/10/21,AffinityKD表示,引起最大效应（50%受体被占领）一半时所需药物剂量。,intrinsic activity 表示 0 1,KD越大
9、，亲和力越低。 亲和力1KD,log1/KD = -logKD = pD2(亲和指数) pD2与亲和力成正比,2019/10/21,2019/10/21,药物,受体,亲和力,内在活性,亲和力,激动药,Effect,拮抗药,NO Effect,2019/10/21,三、作用于受体的药物分类,作用于受体的药物,2019/10/21,PD2,与激动药竞争相同R 与受体结合可逆 使激动药亲和力，Emax不变 即使激动药的量效曲线平行右移,相同R或不同R 与R结合不可逆 使激动药亲和力和Emax 均,2019/10/21, pA2（拮抗参数 ，antagonism parameter ）,定义（见图）
10、当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度的激动药 产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所 产生的效应，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数 则为pA2。 意义 恒量竞争性拮抗药作用强度，pA2越大，拮抗作用 越强。 判断激动药的性质。,2019/10/21,肾上腺素 普萘洛尔,产生单用Adr相同效应,pA2=普萘洛尔摩尔浓度的负对数,2mg,2019/10/21,四、受体的调节(P34),长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏 感性或反应性降低。,仅对一种类型的受体激动药反应性,1、受体脱敏(receptor desensitization),2019/10/21,2、受体增敏(receptor h
11、ypersensitization),受体激动药水平降低或受体长期反复与拮抗药 接触产生的受体对药物(激动药)的敏感性升高。 如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象,2019/10/21,2019/10/21,1.在掌握药动学和药效学基础上理解 临床合理用药原则。 2.熟悉影响药物效应的因素,第四章 影响药物效应的因素（P44）,教学基本要求,2019/10/21,1. 药物剂型 2. 联合用药与药物相互作用 （1）药代动力学性药物相互作用 阿司匹林+香豆素类血浆蛋白结合 出血； 药物代谢的诱导和抑制引起。 （2）药效动力学性药物相互作用 生理性拮抗和协同 咖啡因+催眠药兴奋或镇静作用 受体水平
12、的拮抗和协同 阻滞剂+Adr 高血压危象 干扰神经递质的转运 三环类抑制CA再摄取 Adr升压作用,药物方面的因素 (Pharmaceutical Factors),2019/10/21,小儿的药物代谢清除率较高 小儿对药物较敏感 发育阶段，易受药物影响,老年的器官功能降低 对药物敏感性增高,1. AGE,机体方面的因素 Biological Factors,2019/10/21,药物反应和药物代谢酶活性有性别差异,酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应; 女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感,雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠
13、宁T1/2为男性的2倍,2. GENDER,2019/10/21,影响分布容积,影响清除率,3. SIZE / OBESITY,2019/10/21,降低肾脏血流量/GFR 减少肾排泄,4. DISEASE,肾脏疾病,肝脏疾病,肝实质损伤 酶活性降低 肝组织结构紊乱 血流量改变,2019/10/21,药理学 效应,安慰剂 绝对效应,非特异性药物作用,非特异性医疗效应,自然恢复,无治疗,安 慰 剂,总 效 应,5. Placebo effects,源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响 30%以上有效率：疼痛、焦虑、心绞痛和心衰的控制等 30%不良反应率：头晕、乏力、恶心、腹痛、腹泻、白细
14、胞等,2019/10/21,6. idiosyncrasy,2019/10/21,药物代谢酶、转运体和受体基因多态性影响药物的效应和代谢,7. GENETIC FACTOR,2019/10/21, 耐受性(tolerance) 耐药性(drug resistance) 依赖性(dependence) 停药症状或停药综合症 (withdrawal syndrome),8.Variation in response P41,2019/10/21,连续多次用药机体对药物的敏感性 增加剂量 产生原有药物剂量的药理效应 特点：停药后可消失；再次连续用药又可发生 快速耐受性(tachyphylaxis)：应用很少几个剂量 后发生的。 交叉耐受性(cross resistance)：对一种药物产生耐 受性后，应用同一类药物也产生耐受性（包括第 一 次应用）,2019/10/21,耐药性 病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药物的敏 感性降低。,依赖性 长期应用某种药物机体对此药产生生理性或精 神性的依赖或需求。 生理性依赖（躯体性依赖 physical dependence） 特点：存在耐受性；停药症状 精神性依赖(psychological dependence) 特点：无耐受性；无停药症状,停药症状,
