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1、MHT的利弊和规范诊疗,内容,绝经的基本概念 绝经带来的危害 MHT的利弊分析 MHT的国际共识和指南 MHT的规范诊疗,绝经为什么会出现？,卵细胞的数量在出生之前是最多的，之后少量成熟并排出，数量逐渐下降，直到大约50岁，库存的卵细胞用完；雌二醇的合成，发生在包裹卵母细胞的粒层细胞和鞘细胞，变得不足以刺激子宫内膜，绝经就出现了。,绝经的激素变化,Burger HG et al. Recent Prog Horm Res 2002;57:25775.,孕酮和雌激素水平下降，减少了对于垂体的负反馈，导致卵泡刺激素(FSH)和黄体化激素(LH)水平的上升；,绝经过渡期STRAW分期系统,雌二醇,绝
2、经 (最后一次月经),围绝经期,POSTMENOPAUSE,月经,从第一次不规律的 周期症状到绝经,开始于绝经,开始于月经周期的改变和其他的绝经相关的症状，直到绝经一年后,绝经期的相关定义,POSTMENOPAUSE,绝经后期,绝经前期,黄体酮,中国女性绝经过渡期特征最新调研结果,第一次出现月经改变的年龄分布图 平均年龄：46.523.98,出现更年期症状的年龄分布图 平均年龄： 46.534.21,中国女性绝经过渡期特征最新调研结果,第二次出现月经改变的年龄分布图 平均年龄：47.034.15,出现更年期症状的年龄分布图 平均年龄：46.534.21,绝经过渡期开始的年龄与更年期症状开始的年
3、龄基本吻合,2.8年,内容,绝经的基本概念 绝经带来的危害 MHT的利弊分析 MHT的国际共识和指南 MHT的规范诊疗,雌孕激素的缺乏,雌激素撤退的影响,黄体酮,雌二醇,与年龄和绝经相关的症状和疾患,Adapted from Bungay G et al. Br Med J 1980;281:1813; Van Keep PA et al. Maturitas 1990;12:16370.,血管舒缩性症状 睡眠障碍 情绪障碍,阴道萎缩 性交困难 皮肤萎缩,骨质疏松 动脉粥样硬化 冠心病 脑血管疾病,40 yrs,50 yrs,绝经,60 yrs,月经紊乱,雌二醇,黄体酮,内容,绝经的基本概念
4、绝经带来的危害 MHT的利弊分析 MHT的国际共识和指南 MHT的规范诊疗,激素补充治疗（ HT，MHT）,指对卵巢功能衰退的妇女在有适应证无禁忌证的前提下，个体化给予低剂量的雌和/或孕激素药物治疗。,绝经相关症状严重，影响生活质量 泌尿生殖道萎缩相关的问题 低骨量及绝经后骨质疏松症,激素补充治疗（MHT）有悠久的历史,2002年 WHI研究：应在乳腺癌、 心血管疾病、 骨折间权衡利弊 HERS II研究：不能降低已患 冠脉疾病的总体心血管 事件的再发生率,60年代 确立雌激素临床地位,1995年 PEPI研究 乳腺摄片与子宫 内膜活检结果正常,70年代,80年代，雌孕激素联合,1998年 H
5、ERS I研究： 对妇女心血管 事件再发生率有益,1999年 NURSE研究： 心血管事件再发生率 的短期风险增加 限于早前有心肌梗塞的妇女,2001年 HOPE研究：增加HDL MWS研究：乳癌风险 随使用时间延长 而增加，不同剂型 乳癌风险差异显著,2003年 WHIMS研究：可能痴呆， 轻度认知功能受损,2000年 ERA研究,雌二醇：血管舒缩性症状的益处,减少中度至重度热潮红的剂量-反应作用（ n=333 ）,Notelovitz M et al. Obstet Gynecol 2000;95:72631.,*p0.05, *p0.001 vs. 安慰剂,雌二醇：对骨矿物质密度的益处,
6、对于减少骨质丢失的剂量-反应作用（ n=327 ）,在两年之后，自基线开始的骨矿物质密度的平均（SD）百分比改变，LOCF,腰椎,股骨颈,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,6,7,8,*,*,*,*,*,安慰剂 0.25 mg 雌二醇 0.5 mg 雌二醇 1 mg 雌二醇,Greenwald MW et al. Menopause 2005;12:7418.,*p0.05, *p0.0001 vs. 基线,MHT,年龄,围绝经期,停用 MHT,停用 MHT,Adapted from Christiansen et al., Lancet 1981; 8218:
7、459-461.,绝经后妇女骨质丢失和MHT,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2010,ET,MHT,HERS,HERS II,MWS,潜力治疗窗,激素补充治疗的两起两落,关注妇女健康行动 (Womens Health Initiative ,WHI),一项随机、安慰剂对照试验：安慰剂 vs. 雌激素孕激素 比较了雌激素和孕激素联合治疗、单一雌激素治疗及安慰剂对绝经后妇女的影响 雌激素和孕激素的联合治疗： 共16,608名绝经后妇女，平均年龄63岁 因乳腺癌风险增加而在随访5年后终止 单一雌激素治疗： 共 10,739名绝经后妇女，平均年龄为 64岁 随访
8、7年,WHI Investigators, JAMA. 2004 Apr 14;291(14):1701-12.,WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.,*安慰剂 (n = 8102)；Prempro（妊马雌酮甲羟孕酮） (n = 8506)，平均随访 5.2年,证据等级：1级,WHI - 统计结果,WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.,*增加或减少的病例数/1万人/年,WHI 风险和受益,WHI Investigators JAMA 2002;288:321-33
9、3.,2002年5月31日，美国数据及安全监察委员会（ The data and safety monitoring board）建议停止雌激素孕激素分支研究，当时平均随访时间5.2年。 1. 浸润性乳腺癌的发生率超过了规定的上限 2. 总体评定指标支持风险大于收益 * 依据2002年4月30日以前试验数据统计出来的结果,WHI 2002年的结论,WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.,WHI的研究对象,平均年龄为63.2岁， 67%的研究对象等于或大于60岁 种族:白种人占83.9%, 亚洲/太平洋岛民占2.3% 平均体重指数
10、(BMI)为 28.5 kg/m2 其中，35.7%因高血压接受治疗 4.4%因糖尿病接受治疗 均没有严重的更年期症状,http:/www.nhlbi.nih.gov/resources/deca/whios/studydoc/procedur/4.pdf.,WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.,WHI研究所用药物,http:/www.nhlbi.nih.gov/resources/deca/whios/studydoc/procedur/4.pdf.,WHI Investigators, JAMA. 2002 Jul 17;2
11、88(3):321-33.,雌激素：妊马雌酮（CEE） 孕马尿液中的雌激素混合物（硫酸雌酮和硫酸马烯雌酮） 相对于合成雌激素而言，妊马雌酮较少引起肝脏的不良反应 肝脏的不良影响约为雌二醇的23倍 孕激素：甲羟孕酮（MPA） 合成的黄体酮衍生物,Mashchak CA et al. Am J Obstet Gynaecol 1982;144:511-518.,WHI研究 再评估的总结,- WHI研究的初始目的： MHT对心血管疾病的影响 - 目标人群： 平均年龄：63.2岁 （不在“潜力治疗窗”内，致心血管疾病风险高） 种族：亚洲/太平洋岛民占2.3% 表现：没有围绝经期综合征的症状 - 药物：
12、 雌激素：妊马雌酮 孕激素：安宫黄体酮（早期的合成孕激素，致乳腺癌风险高）,在绝经早期妇女中， 激素补充治疗对心血管事件的影响：随机实验 （DOPS研究， BMJ 2012; 345: e6409）,DOPS研究：来自丹麦的最新报道,主要终点指标在MHT组发生率更低 （10年干预，16年随访）,副反应的发生无显著差异,（10年干预）,（16年随访）,研究结论： 在10年的随机治疗后，绝经早期接受激素补充治疗的妇女中，死亡率，心衰和心梗的发生率显著下降，与此同时，癌症，静脉血栓和卒中的发生没有显著增加。,内容,绝经的基本概念 绝经带来的危害 MHT的利弊分析 MHT的国际共识和指南 MHT的规范
13、诊疗流程图,国际绝经协会（IMS）对绝经后激素治疗和中年女性健康预防策略的最新建议 Climacteric 2011;14:30220,治疗方法,MHT是治疗围绝经期症状，如血管舒缩症状和泌尿生殖道萎缩，最有效的治疗方法，是预防和治疗绝经后期妇女骨质疏松的一线治疗方法。 其他绝经相关关节和肌肉痛，情绪波动，睡眠障碍和性功能异常（如性欲减低）可以在MHT治疗期间改善。,指导原则,MHT应该是维持围绝经期和绝经后妇女健康的全部策略(包括关于饮食、运动、戒烟和限酒)中的一部分； 在没有明确应用适应症时，如雌激素不足导致的明显症状和身体反应，不建议使用MHT； MHT必须根据临床症状，预防疾病的需要，
14、个人及家族病史，相关试验室检查，病人的意愿做到个体化治疗。,治疗时间,2011 IMS指南认为：没有理由强制性限制MHT使用时限； 对于 60岁的女性，是否继续MHT治疗，取决于具有充分知情权的医患双方的审慎决定，并视患者特殊目的或对后续的风险与收益的客观评估而定； 如果在服用MHT期间，出现了MHT禁忌证， 应该立即停药。,激素的选择和剂量,关于激素种类选择： “品类效应”：MHT包括众多的有不同的潜在风险和收益的激素产品和给药途径； 不同种类孕激素与雌激素长期联合应用，代谢方面的副反应及乳腺癌风险不尽相同； 关于剂量： MHT的用药量应该控制在最低有效量。,乳腺癌的风险,使用MHT导致的乳
15、腺癌风险增加的可能性很小 每年0.1% (发病率1.0每1000女性每使用一年) 该风险增加少于常见生活方式因素所导致的风险增加，例如肥胖和饮酒； WHI研究显示，在治疗前5-7年期间，首次使用MHT的患者的风险没有增加。,2013年IMS共识,对于任何年龄的女性，MHT都是治疗绝经相关的血管舒缩症状最有效的方法，对于年龄60岁或绝经10年内的女性，益处大于风险 对于年龄60岁或绝经10年内有骨折高风险的女性，MHT可以恰当有效地预防骨质疏松相关性骨折 对于年龄60岁和绝经10年之内女性，单独应用雌激素（标准剂量）的MHT可降低冠心病发病率和全因死亡率 对于仅有阴道干涩或性交不适症状的女性，首
16、选局部的低剂量雌激素治疗 口服MHT 增加静脉血栓栓塞和缺血性卒中的发生风险 ，但对于年龄60岁的女性，发生上述两种情况的绝对危险属于罕见级别 50岁以上的女性，其MHT相关的乳腺癌风险问题复杂且尚未明了。所增加的乳腺癌患病风险主要与雌激素应用时配伍的孕激素有关，并与应用的持续时间有关。源于MHT的乳腺癌发生风险很低，并且在停止用药后乳腺癌发生风险会下降 对于卵巢早衰的女性，推荐全身应用MHT至少应持续至自然绝经的平均年龄 不推荐自行配置的生物等效性激素复方制品疗法 当前安全性方面的数据并不支持乳腺癌患者使用MHT,2012年NAMS立场声明,“在绝经早期应用MHT缓解绝经症状、在具有骨折高危因素的女性预防骨质疏松是有证
