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1、所有的低分子肝素都相同吗？,低分子肝素抗凝机制 低分子肝素不同的原因 低分子肝素的循证证据 总结,低分子肝素通过与抗凝血酶结合 使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用,低分子肝素 以及超低分子肝素,使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1,使Xa失活的活性更强，而且对凝血因子IIa的作用较小,依诺肝素抗Xa/抗IIa比=34:1,不同的LMWHs有不同的生产工艺,导致特殊的化学特征，且每种LMWH具有唯一性,引起生物学/药理学的不同,临床疗效和安全性的差异,*因此，每一种LMWH都应该根据自己的临床研究证据来使用,低分子肝素不同的原因: 生产工艺和化学结构
2、的差异带来不同的临床疗效和安全性,好的低分子肝素的特征是什么？,抗Xa和抗IIa活性之外的药理学活性具有良好的重现性 尽管： 分子结构高度复杂 源自生物体 不同临床情况下应用的可靠性 在足够多的患者中进行了研究 在特定患者中进行了研究,依诺肝素 独特的1,6-脱水环“指纹结构”,6Fareed J,et al. Semin Tromb Hemost.2004;30:703-13,LMWH不同，端基结构不同,1525%1,6-脱水环，产生更好的抗炎抗凝效能,依诺肝素 15-25% 1,6-脱水环,LMWH 40-50% 1,6-脱水环,LMWH 7% 1,6-脱水环,半抑制浓度 IC50（mg/
3、kg）,Http:/www.fda.gov/ohrms/DOCKETS/docket/03poo64/03p-0064-sup0002-01-vol3.pdf.Last accessed July 27,2007,1,6-脱水环出现频率的差异，是依诺肝素与其他相似化合物的差异所在 不仅是识别依诺肝素的标志，也对药理学作用有很大影响，,克赛有效减少脂多糖（LPS）产生，更佳抗炎效能更佳，,vWF血清水平是NSTE-ACS患者1月时临床结局 的独立预测因子 ARMADA研究：依诺肝素组vWF因子释放最少， 更好地抑制血小板聚集（vs.UFH和达肝素）,依诺肝素，与众不同的LMWH 良好的药理学特性
4、 良好的生物利用度和清除半衰期8-11,8Jinhaxh RJ, et al. J.Med. Chem;1990;33;1630-1645 9Collionon F, et al. Thromb Haemost 1995;73(4):630-640 10Http:/www.fda.gov/ohrms/DOCKETS/docket/03poo64/03p-0064-sup0002-01-vol3.pdf.Last accessed July 27, 2007 11Adapted Fareed J, et al. Clin Pharmacokinet 2003;42(12):1043-1057,克
5、赛具有更强及更长的抗Xa抑制作用12,13,依诺肝素，与众不同的LMWH 良好的药理学特性,12Adapted Fareed J, et al. Clin Pharmacokinet 2003;42(12):1043-1057. 13Adapted from Fareed J et al. Seminars in thrombosis and hemostasis 2004 volume 30, supplement 1,88-104,依诺肝素，与众不同的LMWH 最充分的循证医学证据,抗凝领域超过10年的循证医学证据14-20,14Cohen M, et al. Circulation. 2
6、000;102:-826. 15Cohen M, et al. J Thromb Thrombolysis.2000; 10:241-246. 16Simoons ML, et al.Eur Heart J. 2001 ; 22 :13. 17Montalescot G, et al. N Eng J Med 2006;355(10):1006-17. 18 The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999; 20:1553-62. 19Sherman DG, et al. Lancet 2007;369:1347-55. 20The SYNERGY Trial
7、 Investigators. JAMA 2004;292:45-54,最充分的循证医学证据,FRAXIS (那屈肝素) n=3468,FRIC (达肝素) n=1482,TIMI 11B (依诺肝素) n=3910,ESSENCE (依诺肝素) n=3171,0%,3.9%,-14.9%,-16.2%,低分子肝素占优,UFH占优,相对风险比 (RRR),显著性,NS,P=0.03,P=0.02,NS,14天的复合终点,从不同的生产工艺到不同的临床效果， 依诺肝素是唯一在NSTE ACS随机对照研究中被证明优于UFH的 LMWH21-25,21Cohen M. Semin Thromb Hem
8、ost 1999;25(suppl 3):113-21. 22 The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62. 23 Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8. 24Antman EA, et al. Circulation 1999;100:1593-601. 25Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52.,TIMI 11B (n=3910),23.8% P=0.026,48小时即显著减少复合终点事件发生危险,死亡、MI或紧急血运重建 相对风险降低,
9、显著降低NSTE ACS患者近期临床风险,显著降低14天复合终点危险,16.2% P=0.02,ESSENCE (n=3171),死亡/MI/再发心绞痛 相对风险降低,14.9% P=0.029,TIMI 11B (n=3910),死亡/MI/紧急血运重建 相对风险降低,ESSENCE (n=2915),INTERACT (n=639),TESSMA-PCI (n=445),10% P=0.022,62% P=0.005,39% P=0.024,短期使用，在UA/NSTEMI患者中的显著获益可持续1年或以上：,1年时死亡/MI/再发心绞痛 相对风险降低,1年时死亡或MI 相对风险降低,2.5年
10、时死亡/非致死性MI 相对风险降低,显著降低NSTE ACS患者远期临床风险,TESSMA (n=6646),10% P=0.008,1年时死亡/MI/UR 相对风险降低,15% P=0.02,44% P=0.031,ESSENCE (n=3171),INTERACT (n=746),显著降低30天时终点事件,死亡、MI或再发心绞痛 相对风险降低,死亡和非致死性MI 相对风险降低,死亡/再发心梗/严重出血,STEMI抗凝治疗多项临床研究(27,000例患者)的荟萃分析： 权衡有效性和安全性,依诺肝素优于普通肝素,P=0.018,Murphy SA,et al.Eur Heart J. 2007
11、 Sep;28(17):2077-86.,与UFH相比，每1000例接受依诺肝素治疗的STEMI患者： 减少各种缺血事件28次 减少非致死性MI15次 减少紧急血运重建7次 减少死亡6次 仅增加非致死性大出血4次 不增加非致死性颅内出血,转化为实践:,依诺肝素较UFH显著降低主要终点事件， 且优势在早期48小时即显示出来,依诺肝素较UFH显著降低死亡/MI的优势持续至1年时,主要研究终点：死亡/MI,VTE防治领域，克赛与其他LMWH相比 更多循证，更多适应证1-3,用于VTE预防 制动的内科急症患者 接受大型骨科、普外科及腹部手术的患者 用于治疗DVT/PE,1.Lovenox(enoxap
12、arin sodium injection) Prescribing information. Bridgewater, NJ:Aventis Pharmaceuticals Inc;2007 2Fragmin (dalteparin sodium injection). Prescribing information. Kalamazoo. Mich:Pharmacia 2007,1996 PRIME 内科住院患者 1999 MEOENOX 内科急症患者 2002 Hillbom 急性缺血性脑卒中患者 2004 PRINCE 心肺疾病患者 2006 PREVAIL 急性缺血性脑卒中患者 20
13、07 EXCLAIM 内科急症患者,更多高质量循证,更多适应证,最广泛的适应症,低分子肝素是不同的， 只有依诺肝素拥有以下特征：,独特的指纹结构，无法仿制 良好的药理学特性 最广泛的循证医学证据 最广泛的适应症,权威共识,美国药品与食品管理局（FDA）1 “FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”,美国胸内科医师学会（ACCP）2 “LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异， 并且在临床应用时不可相互替代”,国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）3 “目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认 对这些药物进行治疗互换是不合适的”,世界卫生组织（WHO）4 “本机构认为所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等 ”,谢谢！,
