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1、胰岛素药动学与药效学分析 北京积水潭医院北京积水潭医院 胰岛素原、胰岛素、C肽胰岛素原、胰岛素、C肽 C 肽C 肽 赖氨酸赖氨酸 二肽连接二肽连接 二肽连接二肽连接 31 1 31 1 精氨酸精氨酸 2121 A A链链 1 1 二肽连接二肽连接 二肽连接二肽连接 1 13030 A A链链 B 链B 链 胰岛素原胰岛素C肽86 氨基酸9000分子量胰岛素原胰岛素C肽86 氨基酸9000分子量 胰岛素A链B链3个SS 51氨基酸5800分子量胰岛素A链B链3个SS 51氨基酸5800分子量 唯降血糖激素唯降血糖激素唯唯一一降血糖激素降血糖激素 C肽31氨基酸3020 分子量只表示B细胞分泌功能
2、C肽31氨基酸3020 分子量只表示B细胞分泌功能 Joslin 糖尿病学, 2007；6970 胰岛素的分布胰岛素的分布 胰岛素以游离单体循环于血液中，其分布容积接近于细胞外液的分布 容积 在饥饿情况下，胰腺大约每小时分泌40ug（1U）胰岛素输入门静脉， 门静脉血液中胰岛素浓度达到24ng/ml（50100U/ml），外周循环达门静脉液中胰岛素浓度达到g/（ /），外周循环达 到0.5ng/ml（12U/ml） 饭后门静脉血液中胰岛素浓度迅速升高外周循环中伴以平行而较饭后，门静脉血液中胰岛素浓度迅速升高，外周循环中伴以平行而较 小的升高 胰岛素治疗的目标就是模拟这个方式 但是要用皮下注射达
3、到这个目标是困难的 胰岛素的半衰期胰岛素的半衰期 正常人和无并发症糖尿病病人胰岛素血浆半衰期大约是5 6分钟6分钟 产生抗胰岛素抗体的病人该数值可以增大 胰岛素原的半衰期比胰岛素长（约为17分钟），胰岛素原 的作用强度仅为胰岛素的2%胰岛素原约占免疫反应“胰的作用强度仅为胰岛素的2%，胰岛素原约占免疫反应胰 岛素”的10% C肽以和胰岛素克分子数相等的量分泌，但其肝脏清除率 低半衰期长（约30分钟）所以其血浆分子浓度较高低，半衰期长（约30分钟），所以其血浆分子浓度较高 胰岛素的消除胰岛素的消除 胰岛素的降解主要在肝、肾和肌肉中 经门静脉到达肝脏的胰岛素约50%被破坏而不进入全身循环 经门静脉
4、到达肝脏的胰岛素约50%被破坏，而不进入全身循环 胰岛素由肾小球滤过并由肾小管再吸收，在该处也降解胰岛素 严重肾功能损害影响循环中胰岛素消除速率的程度大于肝脏疾 病肝脏接近全力降解胰岛素也不能代偿肾脏分解激素的损失病，肝脏接近全力降解胰岛素也不能代偿肾脏分解激素的损失 外周组织如脂肪也能灭活胰岛素，但意义不大 胰岛素的降解胰岛素的降解 肝脏中胰岛素蛋白水解的降解作用，主要在激 素及其受体的内在化以后发生少部分发生在素及其受体的内在化以后发生，少部分发生在 细胞表面 内在化的主要途径是受体介导的细胞内吞作用， 胰岛素及其受体的复合物被内在化进入称为核胰岛素及其受体的复合物被内在化进入称为核 内体
5、的小囊泡中开始代谢内体的小囊泡中开始代谢 有些胰岛素被送到溶酶体降解 胰岛素的降解胰岛素的降解 内在化的胰岛素被细胞代谢的程度随细胞类型的不同而 不同不同 在肝细胞中，内在化胰岛素的50%以上被降解 内皮细胞的大部分内在化胰岛素是未受损的释放出来， 这与胰岛素分子由血管内向细胞外间隙的细胞转运有关这与胰岛素分子由血管内向细胞外间隙的细胞转运有关 在骨骼肌与脂肪组织中，其内皮细胞形成紧密接合，便 于胰岛素在其靶组织中传递 1922年 胰岛素首次问世1922年 胰岛素首次问世 加拿大医生班庭和他的助手贝斯特 1923年班庭获诺贝尔奖，至2011年9月，他是最年轻的诺贝尔医学奖得主， 当时他32岁。
6、 1923年礼来推出了世界上第一个动物胰 岛素并进行大规模生产 上市当年即有7500位医师对2万5千例糖尿病患者使用了该药上市当年即有7500位医师对2万5千例糖尿病患者使用了该药 在随后的50年间，至少挽救了3000万糖尿病患者 根据作用时间分类根据作用时间分类根据作用时间分类根据作用时间分类 速效 胰岛素 速效 胰岛素 短效短效 胰岛素胰岛素 预混预混 胰岛素胰岛素 胰岛素类似物 预混人胰岛素 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素 人胰岛素 预混胰岛素类似物 中效中效 胰岛素胰岛素 长效长效 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素 中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)长效人胰岛素：鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)
7、长效胰岛素类似物 : Detemir，Glagin 1010 不同胰岛素的时间作用曲线如下图所示不同胰岛素的时间作用曲线如下图所示不同胰岛素的时间作用曲线如下图所示不同胰岛素的时间作用曲线如下图所示 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 常规人胰岛素常规人胰岛素 NPH胰岛素NPH胰岛素 诺和平诺和平 甘精胰岛素甘精胰岛素 时间（小时）时间（小时） 1111 说明书中关于药物代谢内容说明书中关于药物代谢内容 诺和灵诺和灵R注射液、诺和灵注射液、诺和灵N注射液注射液：胰岛素在血液中的半衰期只 有几分钟 胰岛素在血液中的半衰期只 有几分钟，所以胰岛素制剂的时效特征完全由其吸收特点所决 定 优泌林优泌林
8、R注射液注射液、优泌林优泌林N注射液注射液：胰岛素的药动学不能反映该胰岛素的药动学不能反映该优泌林优泌林R注射液注射液、优泌林优泌林N注射液注射液：胰岛素的药动学不能反映该胰岛素的药动学不能反映该 激素的代谢作用激素的代谢作用 诺和锐注射液诺和锐注射液与可溶性人胰岛素相比与可溶性人胰岛素相比其皮下吸收速度更快其皮下吸收速度更快诺和锐注射液诺和锐注射液：与可溶性人胰岛素相比与可溶性人胰岛素相比，其皮下吸收速度更快其皮下吸收速度更快。 在体外试验中，本品在与胰岛素和胰岛素样生长因子受体的结 合方面与人胰岛素非常相似。与胰岛素受体的解离本品与人胰 岛素是相等的 说明书中关于药物代谢内容说明书中关于药
9、物代谢内容 优泌乐注射液优泌乐注射液：按同样的摩尔数比较，赖脯胰岛素与人胰岛素等效按同样的摩尔数比较，赖脯胰岛素与人胰岛素等效， 但它起效快但它起效快，作用持续时间更短。体外试验中，包括与胰岛素受体部 位的结合以及对生长中的细胞的作用，本品与人胰岛素相似。与胰岛 素受体结合后的解离与人胰岛素相同 诺和平注射液诺和平注射液：本品皮下注射的终末半衰期是由皮下组织的吸收速率 决定的 本品皮下注射的终末半衰期是由皮下组织的吸收速率 决定的。体外试验表明，本品与胰岛素和胰岛素样生长因子与胰岛素和胰岛素样生长因子1两种受两种受 体的亲和力小于人胰岛素，对细胞生长的影响也小于人胰岛素体的亲和力小于人胰岛素，
10、对细胞生长的影响也小于人胰岛素 甘精胰岛素：当静脉注射时，甘精胰岛素的半衰期和人胰岛素近似。甘精胰岛素：当静脉注射时，甘精胰岛素的半衰期和人胰岛素近似。 在胰岛素与其受体结合的动力学方面，甘精胰岛素同人胰岛素极为相 似 静脉给药静脉给药 含精蛋白的胰岛素：不能用于静脉输液。 诺和锐注射液：如有必要，本品可由专业医务人员经静脉给药。 优泌乐注射液：必要时，优泌乐还可以静脉内给药，例如用于控制酮 症酸中毒和急性疾病期间的血糖水平，或者用于控制手术中和手术后症酸中毒和急性疾病期间的血糖水平，或者用于控制手术中和手术后 的血糖水平。 诺和平注射液由于可能导致重度低血糖本品绝不能静脉注射诺和平注射液：由
11、于可能导致重度低血糖，本品绝不能静脉注射。 甘精胰岛素：切勿静脉注射甘精胰岛素。甘精胰岛素的长效租用与其 皮下组织内注射有关。如将平均皮下注射的药物剂量注入静脉内，可 发生严重低血糖。 胰岛素受体 亲和力 胰岛素受体 亲和力 代谢作用 强度 代谢作用 强度 IGF-I受体 亲和力 IGF-I受体 亲和力 IGF-IR/IR 亲和力 比值 IGF-IR/IR 亲和力 比值 促有丝分裂 作用强度 促有丝分裂 作用强度 100100100人胰岛素 亲和力亲和力 强度强度亲和力亲和力 1001 亲和力 比值亲和力 比值作用强度作用强度 66 81 10192 门冬胰岛素 8284赖脯胰岛素 580 9
12、 1.9 156 162718地特胰岛素 81 10192 门冬胰岛素 11 0.9 580.9 8660783641甘精胰岛素7.5 Kurtzhals PInternational Journal of Obesity2004; 28 Suppl 2 S23 S28Kurtzhals P International Journal of Obesity2004; 28, Suppl 2, S23S28 优泌林的合成过程优泌林的合成过程重组重组DNADNA技术技术 优泌林的合成过程重组DNA技术 优泌林的合成过程优泌林的合成过程重组重组DNADNA技术技术 优泌林 的合成过程重组DNA技术
13、获取大肠杆 菌质粒 获取大肠杆 菌质粒 质粒作为 DNA载体 质粒作为 DNA载体 胰岛素基因 插入质粒 胰岛素基因 插入质粒 胰岛素基因 重组DNA 胰岛素基因 重组DNA 重组DNA 随细胞复制 重组DNA 随细胞复制菌质粒菌质粒DNA载体DNA载体插入质粒插入质粒重组DNA重组DNA随细胞复制随细胞复制 Data on file. 优泌林的合成过程胰岛素前体分子优泌林的合成过程胰岛素前体分子 结合肽 A链 B链 胰岛素前体分子 平面示意图 胰岛素前体分子 立体示意图 Data on file. 人胰岛素人胰岛素优泌林分子结构优泌林分子结构 优泌林的合成过程人胰岛素分子结构 人胰岛素人胰岛
14、素优泌林分子结构优泌林分子结构 优泌林的合成过程人胰岛素分子结构 人胰岛素分子 A链含A链含 21个氨基酸 B链含 30个氨基酸30个氨基酸 胰岛素是由胰腺胰岛内细胞产生的一种激素，它由51个氨基酸组成，A链胰岛素是由胰腺胰岛内细胞产生的一种激素，它由51个氨基酸组成，A链 有21个氨基酸，B链有30个氨基酸 ；血糖浓度增高时，就会刺激细胞分泌胰岛素有21个氨基酸，B链有30个氨基酸 ；血糖浓度增高时，就会刺激细胞分泌胰岛素 Data on file. 可溶性人胰岛素的自我聚合: 单体 -双 体六聚体体 - 六聚体 单体 双体 六聚体 双体 Data on file. 精蛋白生物合成人胰岛素注
15、射液精蛋白生物合成人胰岛素注射液 是胰岛素混合到锌和鱼精蛋白磷酸缓冲液复合物中的混 悬剂。悬剂。 因为人胰岛素含酸性氨基酸较多，等电点在4左右，与 碱性蛋白（精蛋白）结合后，等电点升高与体液pH相近， 皮下注射后在注射部位形成沉淀，释放缓慢，作用时间皮射后在射部位成沉淀释放缓慢作用 延长，加入微量锌使其稳定。 蛋白质在等电点时带静电荷为溶解度低容易 蛋白质在等电点时带静电荷为0，溶解度最低，最容易 形成沉淀 赖脯胰岛素分子结构模式图赖脯胰岛素分子结构模式图 赖脯胰岛素将人胰岛素B链28、29位的脯氨酸、赖氨酸互换制成 S S A-chain S S 1 21 S S S S B28 PRO B
16、29 LYS B chain 1 30 B-chain 赖脯胰岛素快速解离，起效更快 赖脯胰岛素形成6聚体的倾向降低，比人胰岛素解离速度 更快，吸收入血速度更快 人胰岛素R 赖脯胰岛素 常规解离 快速 常态单体二聚体六聚体 赖脯胰岛素 快速解离 常态过渡状态单体 起效时间达峰时间作用持续时间 赖脯胰岛素15分钟130-70分钟12-5小时1赖脯胰岛素分钟分钟小时 人胰岛素R15-60分钟22-4小时25-8小时2 DIA-3-20131226-838 门冬胰岛素门冬胰岛素分子结构模式图分子结构模式图门冬胰岛素门冬胰岛素分子结构模式图分子结构模式图 门冬胰岛素是将人胰岛素B链28位的脯氨酸替换为门冬氨酸，注射到 Pro 门冬胰岛素是将人胰岛素B链28位的脯氨酸替换为门冬氨酸，注射到 皮下后单体聚合成6聚体的倾向降低，能够快速释放入血 Thr Tyr Phe Phe Gly Ar
