药物分析 课件 第五章药物的杂质检查

《药物分析 课件 第五章药物的杂质检查》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物分析 课件 第五章药物的杂质检查（236页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第五章 药物的杂质检查,1、了解杂质的概念、来源、分类、限量的制定。 2、理解杂质检查方法，一般杂质检查和特殊杂质检查方法的区别。 3、掌握常见一般杂质检查的原理、方法、计算，特殊杂质检查方法的类型、特点。,本 章 内 容,第一节 概述 第二节 药物的杂质检查方法 第三节 一般杂质检查法 第四节 特殊杂质检查,第一节 概 述,一、杂质的概念 杂质是指药物中存在的无治疗作用甚至对人体健康有害或影响疗效的物质。包括： 1. 有毒副作用的物质；砷盐、重金属 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质；水分、 pH值 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物

2、质。Cl-、SO42-,杂质检查是控制药物杂质，确保安全、有效用药，保证药品质量的重要措施。药物的杂质检查又叫纯度检查。 药物的纯度 通常可以从 （）药物的结构 （）外观性状 （）理化常数 （）杂质检查 （）含量测定 等方面作为一个有联系的整体来表明和评定药物的纯度。所以在药物的质量标准中就规定药物的纯度要求。,杂质多了： ）药物的理化常数变化 ）外观性状变化 ）稳定性下降 ）含量下降、活性下降 ）毒副作用上升,药物纯度与化学试剂纯度不同,药物纯度：主要从药物安全、有效和稳定等方面要求，药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。 不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。 化

3、学试剂不能代替药品使用,二、杂质的来源,有两个方面：一是在生产过程中引入；二是在贮藏过程中引入。 1. 生产过程中引入的杂质 (1) 原料不纯或部分未反应完全的原料造成。如阿司匹林以苯酚为原料生产，产品中可能存在苯酚、水杨酸、醋酸苯醋、水杨酸苯醋、乙酞水杨酸苯醋等杂质。,药用NaCl的Br-、I-、SO42-、K+、Ca2+、Mg2+、Fe3+；地西泮中的去甲安定；吗啡中的罂粟碱。 （2）合成过程中产生的中间体或副产物分离不 净造成 如制剂过程中生成的杂质：ASA（阿司匹林）片、栓剂中SA（水杨酸）的检查；盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇的检查。,(3) 需加入的各种试剂、溶剂、

4、催化剂类产生吸附，共沉淀生成混晶等造成的。 例如：无味氯霉素存在A、B晶型，其中B为有效，A为低效。 苯甲咪唑有A，B，C三种晶型；20%；40%60%；90% (4) 所用金属器皿及装置等引入杂质：不耐酸碱的金属设备；含金属离子的器皿、管道使药物最终引入砷盐、铅、铁、铜、锌等金属杂质。,2.贮藏过程引入的杂质 主要指外界条件的变化或微生物的作用可能发生的水解、氧化还原、异构化、晶型转化、光学活性、聚合霉变或潮解等变化，而产生的有关杂质。 贮存不当 湿度（水解、吸潮、霉变） 温度（分解） 光照（裂解） 包装破损（微生物污染） 3、从使用过程中引入杂质,三、杂质的种类与分类,1、按杂质的来源分为

5、一般杂质和特殊杂质； 一般杂质：广泛存在于多种药物的生产或贮藏过程中，引入的杂质如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。 特殊杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。,2、按性质分类：信号杂质、毒性杂质,信号杂质：一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差。氯化物、硫酸盐等就属于信号杂质。 有害杂质：如重金属、砷盐、氰化物等

6、，对人体有害，在药品标准中必须严格控制，以保证用药的安全。,3、按结构分类：无机杂质、有机杂质,无机杂质： 有氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。 有机杂质： 如有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解产物、异构体和残留溶剂等。,药物杂质的分类,注意：药典中规定的检查项目，是指正常生产和储存中可能产生并需控制的杂质。 药典中未规定检查的杂质，一般有以下几种情况： 药典未规定的杂质：一般不需要检查。 遇特殊情况：需要进一步追踪、检查。 如：改变了原料、生产方法。 新药研究：要对纯度、稳定性进行考察。了解可能引入的杂质为制订其质量标准提供依据；尽可能对杂质进行分离，研究其结构和降解机制，为

7、药物的生产、贮藏及新的药物设计提供相关信息. 药物的杂质检查也是不断发展变化的,对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的，随着分离检测技术的提高，能进一步发现药物中存在的新杂质，从而加强对药品生产工艺过程的控制，不断提高药物的纯度要求，使之不断改进，更加完善。,如：盐酸罂粟碱的特殊杂质检查 ChP 1985，目视比色法检查吗啡 ChP 1990，改为：薄层色谱法检查有关物质。 原因：薄层或红外发现，合成法生产的盐酸罂粟碱中除了吗啡，还有一未知物质。 ChP 2010，又改为：HPLC法检查有关物质。,在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过

8、程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质,第二节 药物的杂质检查方法,一、杂质限量 1、概念 指在不影响疗效，不产生毒性、保证质量的原则下，药物中允许杂质存在的最大量，因此，药物的杂质检查又称纯度检查，限度（限量）检查。通常用百分之几（%）或百万分之几（ppm）来表示。,2、限量检查特点: 不是测定杂质的准确量，而是检查杂质的量是否超过一定的限度。 杂质量 杂质限量 杂质量,药品合格,药品不合格,二、药物的杂质检查方法,大致分为三种： 1. 对照法（限量

9、检查法） 2. 灵敏度法 3. 比较法,1. 对照法（限量检查法）,(1)对照法:系指取一定量对照品(纯杂质)溶液与一定量供试品溶液在相同条件下处理后，比较结果，以确定杂质的含量是否超过杂质对照液的量（限量）。 只要药物中杂质含量不超过一定的限量，不致对人体有害，不会影响药物的稳定性和疗效，就可供药用。 相同条件：即平行原则，两者在所用试剂、反应条件、反应时间、实验顺序等方面均相同，以保证结果的可比性。,注意：平行原则,（2）方法,供试品溶液与对照液在相同条件下反应，比较结果，确认杂质是否超过规定。 比较结果:比色法或比浊法 A、取一定量供试品依法处理- 结果（产生色或浑浊） B、取一定量对照

10、品与被检杂质相同 同上处理的纯物质或其他对照品标准液 -结果 （产生色或浑浊） 然后比较A和B： 当 A B 时： 本项不合格。 当 A B 时： 本项合格。 当 A = B 时： 重 做。,选择待检杂质作对照,（3）特点,需要对照品 不需知道杂质的准确含量。 例 碘化钾 Ch.P（2010） 【检查】硫酸盐 取本品0.50g，依法检查（附录 B），与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.04%）。,（4）杂质限量的计算,计算公式 式中： c为对照品浓度 V为对照品体积 L为杂质的限量 S为供试品量 注意单位统一,实例分析：,例1 异亮氨酸中氯化物检查 取异亮氨酸0.25g，

11、依法检查，与硝酸银反应，所得白色浑浊，与对照标准氯化钠溶液（10ug/mlCl-)5.0ml所得的浑浊比较，不得更浓,问其杂质的限量为多少?（0.02%）,例2 练习：P59 课堂活动 精密称定As2O3 0.132g，置1000ml容量瓶中，加氢氧化钠溶液溶解，再加稀硫酸和水定容。临用前，精密量取这种储备液10ml，稀释1000ml，配成砷对照液。计算砷对照液的浓度(以As表示，As2O3分子量198，As的原子量为75)。（1ug/ml）,例3：葡萄糖中重金属检查,取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查重金属（中国药典，附录H 第一法），含重金属

12、不得过百万分之五。问应取标准铅溶液多少ml（每1ml相当于10g的Pb）?,例4：对乙酰氨基酚中氯化物检查 取对乙酰氨基酚(扑热息痛，解热镇痛药)2.0g，加水100m1，加热溶解后冷却，滤过，取滤液25m1，依法检查氯化物(中国药典，附录A)，所发生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml(每1ml相当于10g的Cl-)制成的对照液比较，不得更浓。问氯化物的限量是多少? 注意：,例5：肾上腺素中肾上腺酮的检查,方法：取本品0.20g，置100mL容量瓶中，加盐酸（HCl）溶液(92000)溶解，并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度，不超得过0.05，酮体 为453，求酮体的限量。,练习： 【

13、1】 取NaCl 5g加水20ml溶解后，加醋酸缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml,依法检查,含重金属不得超过百万分之二,问应取标准铅液(每1ml相当于10ug的Pb2+ )多少毫升?（1ml ） 【2】 药典规定检砷时，取标准砷液（每1ml相当于1ug的砷）2ml，现依法检查NaCl中砷盐，规定含砷不得超过0.00004%，问应取供试品多少克？（5g ）,药物分析计算四步法 1、写公式 2、代入数据 3、结果 4、结论（应答）,2. 灵敏度法,（1）灵敏度法 在检测的条件下，以待检杂质反应的灵敏度作为该杂质的最大允许量。 即系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反

14、应出现。 （2）特点 ：不需对照品；不必知道杂质含量 该法不需要对照液，而是以不出现阳性反应为标准。如蒸馏水中检查氯化物，要求在50ml水中加入硝酸银试液，不得发生浑浊。,例 纯化水 Ch.P（2010） 【检查】氯化物、硫酸盐和钙盐 取本品，分置3支试管中，每管各50ml，第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。,3. 比较法,（1）比较法：（含量测定法：测定杂质的绝对含量，与药品标准的规定值比较），指取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸光度或旋光度、pH值等指标不得超过规定的值。 如盐酸四环素（供注射用）中杂质吸光度

15、检查，10mg/ml的盐酸四环素的0.8氢氧化钠溶液在530nm的波长处自加0.8氢氧化钠溶液起5分钟时，吸光度不得过0.12； （2） 特点：准确测定杂质的量，不需对照品 。,例 利巴韦林 Ch.P（2010） 【检查】酸度 取本品0.5g，加水25ml溶解后，依法测定（附录 H），pH值应为4.06.5。 吸光度 取本品1.0g，加水25ml溶解后，照分光光度法（附录 A），在430nm的波长处测定吸光度，不得大于0.02。,三、制定杂质检查项目和杂质限量的原则,凡是影响疗效和对人体健康有害的杂质均应制定相应的检查项目和限量。 原则： 1、质量标准中规定的杂质限量是指正常生产和储藏过程中可

16、能引入的杂质。 2.制定杂质的检查项目和限量要不断完善和提高 3、杂质项目和限量的制定要有针对性,能反映生产水平的高低以及生产工艺是否正常。 4、严重危害人体健康和影响药物稳定性的杂质必须制定相应的检查项目,并严格控制其限量.（As，重金属） 5、药物的杂质检查项目和限量制定与化学制剂的杂质控制项目和限量不同,不能混淆。,小结 杂质按来源分为： 一般杂质：自然界分布较广泛，易引入的杂质，主要有氯化物、硫酸盐、酸、碱、重金属、砷等。（一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。） 一般杂质的检查多采用对照法（限量检查法）。 特殊杂质：随药物不同而异 （如阿司匹林中的水杨酸）(特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。),第三节 一般杂质检查,一般杂质检查规则 药品检验操作标准规定： 1. 遵循平行操作原则 (1)仪器的配对性： 如纳氏比色管应配对,刻度线高低相