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1、抗帕金森病药,帕金森病(Parkinson disease,PD)又称震颤麻痹。临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。 目前认为，病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱 能神经,壳核,（+）,脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,(-),拟多巴胺类药,体内过程,口服吸收，T1/2 13小时。 肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。 多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴1%进入中枢。,左旋多巴,不良反应的原因。,黑色素。,COMT 3甲氧基多巴。,蛋氨酸甲基源。,左旋多巴（
2、levodopa,L-dopa）,药理作用及应用,1、抗帕金森病 作用特点： （1）对多数（75%）患者有效，治疗初期疗效更好 （2）轻症及年轻患者疗效好， （3）对肌肉僵直，运动困难疗效好；震颤差 （4）起效慢、作用持久、随用药时间延长，疗效。 对其他原因引起的帕金森综合症（老年性血管硬化，脑炎后遗症和化学药物中毒性均可引起类似帕金森病 的症状，称为，其药物治疗同帕金森病 ）也有效。但对吩噻嗪类等抗精神病所引起的症状无效，因为，应该用,2.治疗肝昏迷： 使肝昏迷患者苏醒，因不能改善肝功能，作用仅是暂时的,脱羧酶,酪胺和苯乙胺,肝中MAO,清除,菌 肠,肝功能,血浓度,脑组织,羟化酶,苯乙醇胺
3、羟苯乙胺,拟去甲肾上腺素等递质,神经传导障碍,肝昏迷,左旋多巴,去甲肾上腺素,改善神经传导,脑内转变,食物中芳香族氨基酸,不良反应,1. 胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔 2. 心血管反应：体位低压、心动过速、心率失常 3. 不自主运动，长期用药引起，适当减量。 4. 精神障碍，停药,药物相互作用,1.维生素B6：多巴脱羧酶辅基,外周副作用,2.抗精神病药： 对抗左旋多巴作用,卡比多巴幻灯片 34,Carbidopa:不易通过血脑屏障。 芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。 提高左旋多巴疗效，减轻外周副作用。 单独基本无作用。,金刚烷胺,（amantadine）：抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短 。与左旋
4、多巴合用有协同作用。 可能机制：1.（+）多巴胺释放 2. （-）多巴胺再摄取 3.（+）多巴胺受体 4.（-）胆碱作用,司来吉兰： （selegiline） 选择性单胺氧化酶抑制药。,溴隐亭： （bromocriptine）,培高利特： （pergolide）,多巴胺受体激动药。,金刚烷胺（amantadine）,促多巴胺释放药。,胆碱受体阻断药,疗效不如左旋多巴。 用于：1. 轻症患者 2. 不能耐受左旋多巴或禁用的患者 3. 与左旋多巴合用，50%进一步改善症状 4. 抗精神病药引起帕金森病 常用中枢性胆碱受体阻断药：苯海索（trihexyphenidyl），又名安坦（artane）。
5、丙环定（procyclidine）,抗老年性痴呆药,治疗阿尔茨海默病药,老年性痴呆,一种由器质性脑损伤导致的智能障碍， 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失， 可分为阿尔茨海默痴呆（AD）、血管性痴呆（VD）和二者混合性痴呆。,发病机制不清楚,临床症状：认知障碍、记忆障碍、和行为障碍。 解剖基础：海马组织结构的萎缩。 功能基础：胆缄能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。,药物分类,1.胆碱酯酶抑制药：他克林等。 2.脑代谢激活药：吡咯烷酮类。 3.改善微循环药物：麦角类衍生物。 4.钙拮抗药：尼莫地平等。 5.其他：神经营养因子等。,胆碱酯酶抑制药,药理作用
6、及机制,1. 可逆性抑制胆碱酯酶。 2. 促进乙酰胆碱的释放。 3. 增加大脑皮质和海马的N受体密度。 4. 加强神经肌肉传递。 5. 抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，促进释放。,他克林（tacrine）,脑发育不全、智力愚钝的患者，其血中5-HT含量较低。,NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸。,（+）NMDA 受体 LTP 认知能力 记忆能力,体内过程,个体差异较大 食物明显影响其吸收 肝中代谢 T1/2 24小时,临床应用：与磷脂酰胆碱合用治疗阿尔茨海默痴呆。,不良反应：肝毒性，恶心、呕吐、腹泻、消化不良， 大剂量 胆碱综和征 女性。,抗帕金森病药,帕金森病(Parkin
7、sons disease, PD)又称震颤麻痹（paralysis agitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。,主要症状： 静止性震颤 肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、 姿势与步态）。 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活 不能自理,甚至卧床不起。 病因学说： 多巴胺（DA）学说（公认） 兴奋性神经毒性学说 氧自由基学说 线粒体功能障碍学说,病变部位及发病机制 基底神经节 黑质纹状体DA能神 经元变性坏死,DA（5HT
8、、 GABA）,维持机体正常运动功能,锥体外系,相互调节、动态平衡,DA Ach 锥体外系反应（震颤麻痹）,DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病,Ach（包括组胺能神经）,（）,（+）,根据以上发病机制，提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体 除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。,治疗帕金森病,研究进展 1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄
9、的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由苦，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。,MPTP,MPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死,且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。,MAO-B,DA,O2-，OH 加重震颤麻痹症状,MAO-B,新的治疗思路 以上氧化应激自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延
10、缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。,一、左旋多巴及其增效剂 左旋多巴（L-dopa) 药理作用与机制 左旋多巴对大多数 PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为 显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠 症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏 捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质 量明显提高。,特点 奏效慢，用药23周后才出现体征的改 善，16个月后获得最大疗效。 对轻症及年轻患者疗效好，对重症及 年老患者疗效差。 机制 L-dopa属DA的前
11、体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。,体内过程 口服后主要在小肠经主动转 运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%， 99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反 应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱 羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应， 还可减少左旋多巴的用量。,临床应用 1帕金森病治疗 广泛用于各种类型PD病人，运动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。 2肝昏迷辅助治疗 肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高
12、，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质）防障正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。,鱼,不良反应 大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。 1胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。 2心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏1受体所致） 3不自主异常运动 如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约4080%，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关
13、现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现，机制尚无完满解释。 4精神障碍 其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。,卡比多巴（Carbidopa） 苄丝肼（benserazide） 外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。 单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一 定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。 信尼麦（sinemet,心宁美） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg） 复方苄丝肼（美多巴，Madopar） 左旋多巴：苄丝肼=41（100mg25mg）,联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周副作用 3、减少
14、左旋多巴用量（7080%）,二、单胺氧化酶B抑制药（MAOBI） 司来吉兰（Selegiline） 为特异性MAOBI。MAO 共同参与酪胺和DA的降解。 近年研究发现：MAOB在PD的发病机制中起重要 作用。MPTP MPP+（神经毒性）,引起神经元变 性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在 MAO-B氧化下产生自由基。也是导致神经元变性和PD病 情发展的危险因素之一。,A型（外周肠道）,B型（中枢）,MAO-B,因此，早期应用MAOBI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多
15、氧化应激过程中OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病情发展，尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。,三、其他 金刚烷胺（amantadine） 机制：促进黑质纹状体DA神经末稍释放 DA。 溴隐亭（bromocriptine） 机制：多巴胺受体激动剂。 培高利特（pergolide） 机制：多巴胺受体激动剂（D1、D2受体）， 作用比溴隐亭强10倍,四、中枢肮胆碱药 苯海索（benzhexol)，又称安坦（Artane） 机制：中枢抗胆碱作用，主要用于抗 精神病药引起的锥体外系症状 （帕金森综合症）。,帕金森病药物治疗临床评价 帕金森病病因及发病机制的研究正在发展，目前尚无预防或根治
16、此 病的公认的办法，上述各种治疗思路各有依据，各种药物治疗虽都可能 使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转，但几乎皆不可能阻止本 病的自然发展。 长期应用左旋多巴类药，特别在剂量过大时，脑内DA升高，在 MAOB催化下，产生自由基，是增加或加重神经元变性，导致本品久 用后疗效渐减的促成因素之一。所以，近年来神经科临床医师中有人主 张，在病人病情允许的条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间，在 应用中应注意掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系，达到一定程度的 疗效即可，不宜追求所谓“最大疗效”，更宜严防超量。 抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延缓疾病进展的目的，但经 验尚待总结确认。医生必须根据病人病情选择药物，并随时调整。,
