第三章（教材第十四章） 药物代谢反应 drug metabolism,药物代谢（生物转化）是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢概述,药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和胃肠道里发生 首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身在胃肠道和肝脏进行的药物代谢 首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ）生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子进行的氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。
药物代谢分类,第一节 官能团反应 (functionalization Reaction),一、 氧化作用,大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催化此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的NADPH ，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类的细胞色素P450及脂质其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 其催化羟基化反应的过程可用下式表示：,,,,细胞色素P450酶系（CYP450）,一组由血红蛋白（铁原卟啉）偶联单加氧酶组成，氧化过程需NADPH和分子氧参与； 通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有机药物分子相结合，从而在药物分子中引入氧；,细胞色素P450催化羟基化反应,,,e-,e-,Drug,按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：,１、芳环的氧化,２、烯烃的氧化,３、饱和烃基的氧化,４、脂环的氧化,５、胺的氧化,６、醚及硫醚的氧化,,１. 芳环的氧化,含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位 和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。
如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化R= H 地西泮 R= OH 4-羟基地西泮,如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生，如丙磺舒芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的历程中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或发生结合反应由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性2. 烯烃的氧化,烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间体但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式二醇化合物烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用 例如黄曲霉素B1致癌的分子机制3. 饱和烃基的氧化,许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢 药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也可发生氧化 如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。
地西泮 替马西泮,,烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物异戊巴比妥,4．脂环的氧化,含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化醋磺己脲,5. 胺的氧化,含有胺基的药物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要以N-脱烃基，N-氧化，N-羟化和脱氨基等途径代谢 仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较易代谢成稳定的N-氧化物6. 醚及硫醚的氧化,芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应如可待因（Codeine）在体内有8% 发生O-去甲基化，生成吗啡硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化，脱硫和S-氧化如6-甲硫嘌呤、硫喷妥（Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine）的代谢分别如下式：,二、还原反应（Reduction）,1. 羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性分子，而易于排泄羰基还原后有时可产生新的手性中心如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。
2.硝基和偶氮化合物的还原,硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物 硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟胺等中间步骤还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性三、水解反应（Hydrolysis）,含酯和酰胺结构的药物易被肝脏、血液或肾脏等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等水解反应也可能在体内的酸催化下进行酰胺水解的速度较酯慢 水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的途径利用此特性，可制作酯类前药水解反应,,第二节 结合反应,药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合这一过程称为结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应(PhaseⅡ Biotransformation),,结合反应的分类,,一、葡萄糖醛酸结合,药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的结合反应药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合过程分两步进行UDPGA,尿苷-5-二磷酸--D-葡萄糖醛酸,含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛，可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。
含氨基、巯基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫氧嘧啶磺胺-N-葡萄糖醛酸苷 丙基硫氧嘧啶-S- 葡萄糖醛酸苷,二、硫酸结合,含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或代谢物可与硫酸结合 与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍 该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化合物及结构与其相似药物，如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的代谢硫酸酯化轭合反应,PAPS,PAPS,PAPS,PAPS=3’-磷酸腺苷－5’－磷酰硫酸,,沙丁胺醇硫酸酯 异丙肾上腺素硫酸酯,三、氨基酸结合,含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物抗组胺药溴苯那敏（Brompheniramine）的代谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合,谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基团的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物谷胱甘肽与药物的结合过程如下：,五、乙酰化结合（Acetylation）,芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。
乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A作辅酶，进行乙酰基的转移六、甲基化结合（Methylation）,甲基化结合反应对一些内源性的活性物质的灭活起着重大的作用 药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行甲基化轭合反应,。