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1、1,2,模块七 制剂有效性评价,3,专题一 药物制剂的溶出释放试验,专题二 药物制剂的吸收试验,专题三 生物利用度和生物等效性试验,模块七 制剂有效性评价,4,专题二 药物制剂的吸收试验,掌握药物胃肠道吸收、胃肠道外吸收的特点。 知道影响药物胃肠道吸收、胃肠道外吸收的主要因素；学会pH分配学说的应用。 知道药物吸收试验的方法；学会药物透皮吸收试验的数据分析。,教学目标,5,专题二 药物制剂的吸收试验,【典型案例】,例1 巴比妥类药物油水分配系数与吸收的关系如下：,6,专题二 药物制剂的吸收试验,【典型案例】,【问题研讨】 巴比妥类药物油水分配系数与吸收呈现了什么关系？pH对阿司匹林吸收的影响。
2、,例2 阿司匹林的pKa为3.5，在胃（胃液pH值1.5）中吸收良好。而可待因的pKa为8.0，在胃中吸收甚差，但在pH较高的肠道中可较好吸收。,7,1液体制剂的药物吸收,液体制剂 口服水溶液（含增溶剂）乳剂油溶液 一般水溶液或乳剂比混悬剂快。 增加黏度可延缓药物的扩散速度，减慢吸收； 主动转运吸收的药物，黏度增加可导致药物在肠吸收部位滞留时间延长，有利于吸收。 混悬剂中药物颗粒小，比胶囊剂和片剂快。黏度增大，扩散系数减小，影响药物的吸收。,专题一 药物制剂的溶出释放试验,一、试验目的,8,专题二 药物制剂的吸收试验,2固体制剂,胶囊剂 囊壳在胃内破裂，药物以较大的面积迅速分散胃液中 影响因素
3、：药物粉碎的粒子大小，稀释剂的性质、空胶囊的质量及贮藏条件等。,磷酸氢钙用作四环素胶囊剂的稀释剂，可生成难溶性的四环素钙盐，降低药物的吸收。,一、试验目的,口服剂型的吸收：溶液剂混悬剂散剂胶囊剂片剂包衣片剂。,9,专题二 药物制剂的吸收试验,包衣片药物溶解之前首先是衣层溶解，片剂才能崩解使药物溶出。 衣层的溶出速率与包衣材料的性质与厚度有关，尤其是肠溶衣片 胃肠内pH及其在胃肠内滞留时间等均可能影响其吸收。,2固体制剂,片剂,经制粒、压片或包衣等制成片状，减慢药物释放的速度，从而影响药物的吸收。,胃肠道中不稳定的药物：包衣、与酶抑制剂合用、制成药物衍生物或前体药物。,10,专题二 药物制剂的吸
4、收试验,制备工艺、赋形剂可影响药物剂型的理化性状 赋形剂可能与药物之间产生物理、化学或生物学方面的作用。,3工艺、赋形剂等对药物吸收的影响,一、试验目的,影响药物在体内的释放、溶解、扩散、渗透以及吸收等过程,硬脂酸镁可使阿司匹林分解。 吸收促进剂可增加药物在胃肠道的吸收，如表面活性剂； 高分子化合物使液体的黏度增加，对溶出速率、胃空速率和肠道通过率有影响；一些高分子化合物可与药物形成难溶性复合物，使吸收减少。,11,专题二 药物制剂的吸收试验,药物可通过溶于液态脂膜的扩散方式，或含水微孔扩散的方式，或载体的转运方式穿过生物膜。,生物膜结构与药物转运,流动的液体类脂双分子层镶嵌着生理功能(如酶、
5、泵或受体等)的蛋白质，可沿膜内外的方向运动或转动。,12,专题二 药物制剂的吸收试验,1被动扩散或叫被动转运 药物由高浓度一侧通过生物膜扩散到低浓度一侧，不需要载体的帮助，不受共存的类似物影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般无部位特异性，不消耗能量，不受细胞代谢抑制剂的影响。,R为油水分配系数，A为膜的扩散面积 h为膜的厚度，Cg为胃肠液中的药物浓度 Cb为吸收部位血液中的药物浓度。,二、试验原理,为扩散速度， D为药物通过膜的扩散系数,13,专题二 药物制剂的吸收试验,2主动转运亦称载体媒介转运 借助载体的帮助，由低浓度区域向高浓度区域逆向转运。 结构类似物可产生竞争抑制，有饱和现象；需消
6、耗能量； 有部位专属性，如VB2。,转运速度可用米氏(Michaelis-Menten)动力学方程描述： 式中，C为吸收部位药物浓度，Vmax、Km为常数。,二、试验原理,14,专题二 药物制剂的吸收试验,3促进扩散 需要载体参与，具有载体转运的特性，对于转运的药物有专属性要求，可被结构类似物竞争性抑制，有饱和现象； 转运速度可用米曼氏动力学方程描述，但不依赖于细胞代谢产生的能量。 某些单糖类、季铵类和氨基酸的转运为促进扩散。,二、试验原理,有些药物的转运需要载体，但是由高浓度向低浓度区扩散,15,专题二 药物制剂的吸收试验,主动转运和被动扩散药物转运速率与浓度的关系,二、试验原理,16,专题
7、二 药物制剂的吸收试验,细胞主动变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，这个过程称膜动转运， 向内摄取为入胞作用，向外释放为出胞作用，二者统称胞饮作用。摄取固体颗粒时称为吞噬，,二、试验原理,4胞饮作用,对蛋白质和多肽的吸收非常重要，且有一定的部位特异性(如蛋白质在小肠下段的吸收)。,某些高分子物质如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等可按胞饮方式吸收。,17,（二）药物的理化性质与吸收,通常油水分配系数大的药物，吸收较好。但过大，有时吸收反而不好。 某些脂溶性小而吸收不好的药物可进行结构改造，增加脂溶性。 多数药物为有机的弱酸或弱碱，离子型难以透过生物膜。,专题二 药物制剂的吸收
8、试验,二、试验原理,1药物脂溶性和解离的影响,油水分配系数(Ko/w)表示，即药物在有机溶剂（如氯仿、辛醇、苯等）和水中达溶解平衡时的浓度之比。,18,pH分配学说,弱酸性药物pKa愈大，则pKapH愈大，愈有利于吸收。,专题二 药物制剂的吸收试验,二、试验原理,已溶解的有机弱酸、弱碱类药物的吸收速度，取决于药物吸收部位pH条件下，分子型数目的多少以及脂溶性程度。,Handerson Hasselbalch方程：,19,【问题解决】,阿司匹林的pKa=3.5，胃液pH=1.5时，则3.51.5=lgCu/Ci，Cu/Ci=100，即非解离型为解离型的100倍，可推测胃中吸收良好。,专题二 药物
9、制剂的吸收试验,二、试验原理,分析阿司匹林（pKa为3.5）、可待因（pKa为8.0）在胃的吸收。,可待因pKa=8.0，胃液中pH=1.5时，则8.01.5= lgCi/Cu，Ci/Cu=3.16106即解离型是非解离型的316万倍，所以在胃中吸收差，但在pH较高的肠道中可较好吸收。,20,思考： pH对两性离子药物吸收的影响。,pH对弱酸或弱碱性药物解离的影响,专题二 药物制剂的吸收试验,21,专题二 药物制剂的吸收试验,1.药物的胃肠道吸收,（三）药物吸收的途径,药物的胃肠道吸收可以在胃、小肠、大肠、直肠等部位进行，但以小肠吸收最为重要。,注射部位吸收 口腔吸收 肺部吸收 直肠吸收 鼻黏
10、膜吸收 阴道黏膜吸收,2药物胃肠道外的吸收,22,专题二 药物制剂的吸收试验,胃肠道pH：影响被动扩散药物吸收，主动转运很少受影响。 胃排空速率：速率增加，多数药物吸收加快。 食物：食物中水分的缺乏影响固体制剂崩解。食物可减少药物对胃的刺激，有利于吸收。 血液循环：一般血流速率下降使吸收减慢。 胃肠分泌物：，某些药物与胃肠道表面黏蛋白结合，使吸收不完全或不吸收（如庆大霉素）。,生理因素对药物吸收的影响,胆汁中胆酸盐对难溶性药物有增溶作用。胃肠道内水分对药物吸收有促进作用，称溶剂拖带效应。,阿托品等能减慢胃排空速率,脂肪能促进药物吸收,部位特异药物吸收可降低,23,药物胃肠道外的吸收,注射部位吸
11、收 注射剂： 药物： 生理因素：,专题二 药物制剂的吸收试验,二、试验原理,注射容量；溶剂，植物油、甘油黏度；注射剂呈低张或酸性。,很多口服难吸收的亲脂性或亲水性药物，皮下和肌内注射能有较好吸收。脂溶性药物也可向淋巴系统转运。大分子(如500020000)通过血管壁困难，这时淋巴系统成为主要吸收途径。,血流加速，促进吸收。合并肾上腺素可使局部毛细血管收缩，血流速度下降，缓慢吸收。,24,口腔吸收,被动扩散，遵循pH分配假说，也存在载体参与的转运系统。 口腔吸收无胃肠中药物吸收的首过作用，不受胃肠道pH和酶系统的破坏。 脂溶性差的药物如肽类，需加入吸收促进剂。 口腔黏膜能够感受味觉，要注意改善制
12、剂的口感和异物感。,专题二 药物制剂的吸收试验,二、试验原理,25,肺部吸收,吸收十分迅速，可直接进入全身循环，不受肝脏首过放应的影响。 吸收为被动扩散，存在特殊转运机制。 影响因素：药物的脂溶性，油/水分配系数大的药物通常吸收极快。 肺部给药剂型：气雾剂或吸入粉雾剂。,专题二 药物制剂的吸收试验,二、试验原理,吸入气(粉)雾剂给药时，药物能否达到并保持在肺泡中，主要取决于气雾剂中粒子的大小。,小分子物质吸收快，大分子物质相对难吸收,26,直肠吸收,被动扩散，遵循pH分配学说。 直肠黏膜通透性低于结肠，但分泌液较少，浓度梯度高，对吸收有利。 全身作用的栓剂一般要迅速释放药物。,专题二 药物制剂
13、的吸收试验,二、试验原理,通过直肠上静脉进入肝脏，代谢后进入大循环； 通过直肠中、下静脉和肛门静脉，绕过肝脏，经下腔大静脉进入大循环，避免肝首过作用。距肛门2cm处为宜。,易受酶影响而失活的药物(如酶类药物、肽类药物等)给药部位,选择与药物溶解性相反的基质,表面活性剂、溶解度、粒度、栓剂形状、大小及患者生理状况等均影响吸收,27,鼻黏膜吸收,吸收后直接进入大循环，无肝脏首过作用。 鼻腔表面的纤毛带动分泌液等向咽部运动，故滴入的溶液、粉未或颗粒只能滞留2030min。 主要为被动扩散。脂溶性药物易于吸收，相对分子质量大于1000时吸收较少，亲水性大分子药物可经细胞间隙旁路慢速转运。 鼻黏膜带负电
14、荷，带正电荷的药物易于透过。鼻黏液pH为5.56.5，影响药物的解离。,专题二 药物制剂的吸收试验,二、试验原理,28,阴道黏膜吸收,被动扩散。吸收的药物直接进入大循环，不受肝脏首过效应影响。,专题二 药物制剂的吸收试验,二、试验原理,皮肤、眼部等部位的吸收参见有关专题。,29,专题二 药物制剂的吸收试验,药物吸收的评价方法：药物动力学生物利用度的测定，经皮制剂则进行经皮吸收试验。,三、试验方法,（一）渗透扩散池 在TDDS处方和工艺设计中，利用透皮扩散池模拟药物在体渗透过程，测定药物的释药性质、选择透皮促进剂、及筛选处方等。,30,专题二 药物制剂的吸收试验,1扩散液 难溶性药物，一般选饱和
15、水溶液作为扩散液；水溶性较大药物选择一定浓度溶液，保证扩散液浓度大于接受液浓度（10倍以上）。 2接受液 生理盐水或磷酸盐缓冲液。,（二）扩散液和接受液,三、试验方法,Franz扩散池,Valia-Chien扩散池,31,专题二 药物制剂的吸收试验,人体皮肤最理想，20以下贮存。 大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，毛孔密度高，较人体皮肤易于渗透。,（三）皮肤样品,三、试验方法,32,专题二 药物制剂的吸收试验,案例研讨,pH对水杨酸（pKa 3.0）、苯甲酸（pKa 4.2）、氨基比林（pKa 5.0）和奎宁（pKa 8.4）在大鼠小肠中吸收（吸收率，%）影响的试验，结果如下：,试讨论pH对水杨酸、苯甲酸、氨基比林和奎宁在大鼠小肠中吸收的影响。,33,END,34,
