第九章 杂环类药物的分析

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1、第九章 杂环类药物的分析,杂环化合物： 是指碳环中夹杂非碳原子环状有机化合物。 杂原子：其中非碳原子称为杂原子， 一般为N、 O、 S等,章节内容,第一节 吡啶类药物的分析,1、掌握吡啶类药物（异烟肼、尼克刹米）的鉴别试验、杂质检查和含量测定的原理和方法； 2、熟悉吡啶类药物的结构特点。,学习目标,结构特点与典型药物 主要化学性质 鉴别试验 杂质检查 含量测定,一、结构特点与典型药物,1、结构：本类药物均有吡啶环,吡啶,2、典型药物： 异烟肼、尼可刹米、硝苯地平、烟酸、碘解磷定,异烟肼,抗结核,尼可刹米,用于中枢性呼吸及循环衰竭、麻醉药、其他中枢抑制药的中毒急救。,烟酸,用于防治癞皮病等烟酸缺

2、乏病。也用作血管扩张药，治疗高脂血症。也用于治疗血管性偏头痛、头痛、脑动脉血栓形成、肺栓塞、内耳眩晕症、冻伤、中心性视网膜脉络膜炎等。,硝苯地平,抗高血压、 防治心绞痛,（一）母核吡啶环的性质 弱碱性 吡啶环上氮原子具有叔胺性质，pKb=8.8 开环反应,二、主要化学性质,（二）取代基的性质 1、还原反应,二、主要化学性质,2、缩合反应,+ 芳醛,腙,3、水解反应,课堂活动,请对异烟肼、尼可刹米进行结构剖析 找官能团 分析化学性质,三、鉴别试验,异烟肼的鉴别,尼可刹米的鉴别,（一）异烟肼的鉴别,1、制备衍生物测定熔点,+ 芳醛,异烟腙 （黄色）,2、与氨制硝酸银试液反应（酰肼基团）,+AgNO

3、3+H2O ,+H2N-NH2,H2N-NH2+AgNO3Ag+N2,方法（Ch.P2005） 取本品约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。,1、戊烯二醛反应 适用于吡啶环的a,a无取代,为羧基衍生物取代的异烟肼和尼可刹米。 溴化氰+尼可刹米戊烯二醛（使氮转为五价，吡啶环水解）+芳香第一胺有色的戊烯二醛衍生物。,（二）尼可刹米的鉴别,苯胺、联苯胺,尼可刹米+苯胺黄色至黄棕色 联苯胺粉红色至红色 方法： 取本品1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2.5%苯胺溶液3ml，摇匀，溶液渐显黄色。,2、水解反应（

4、酰胺基）,二乙胺,使湿润的红色石蕊试纸变蓝,3、沉淀反应 尼可刹米+重金属盐类（HgCl2、CuSO4、碘化铋钾）及生物碱沉淀剂有色沉淀 尼可刹米+CuSO4+硫氰酸胺 草绿色沉淀,归纳总结我们所学药物中哪些能与重金属离子反应？哪些药物能与生物碱沉淀剂反应？写出药品名称以及是哪部分结构发生此反应？,作业,异烟肼的鉴别反应有哪些？ 尼可刹米的鉴别反应有哪些？,讨论,（一）异烟肼中游离肼的检查 杂质来源：原料引入或贮藏过程的降解 检查方法：采用TLC杂质对照法 （二）尼可刹米的检查 1、有关物质 采用TLC高低浓度对照法 2、易氧化物 3、水分,四、杂质检查,利用其分子结构中吡啶环的碱性和酰肼基的

5、还原性及与某些羰基的试剂缩合显色性质，用于含量测定。 常用的测定方法有：溴酸钾法、溴量法、碘量法、紫外分光光度法、非水溶液滴定法等。,五、含量测定,异烟肼的含量测定,1、原理：,溴酸钾法,+2KBrO3,+3N2+3H2O+2KBr,2、方法 取本品约0.2g，精密称定 精密量取25ml溶液 用溴酸钾滴定液滴定粉红色消失,注意事项： 1、反应条件 2、控制温度 3、加水量,盐酸条件,18C-25C,5Oml,例题： 取异烟肼0.2g，精密称定为0.2020g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取25ml，加水50ml，盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液（0.01

6、691mol/ml）缓缓滴定（温度保持在18-25C）至粉红色消失,消耗滴定液的体积为15.50ml。每1ml溴酸钾滴定液（0.01667mol/ml）相当于3.429mg的异烟肼，试求供试品的含量？,结构,性质,鉴别,一、母核吡啶环的性质 二、取代基的性质,一、异烟肼的鉴别 二、尼可刹米的鉴别,含量 测定,异烟肼：溴酸钾滴定法,总结,习题,1、下列鉴别反应中，属于吡啶环开环反应的是（ ） A、甲醛-硫酸反应 B、硫色素反应 C、芳伯氨基反应 D、硫酸荧光反应 E、戊烯二醛反应 2、下列鉴别反应中属于针对酰肼基团的鉴别反应的是（ ） A、甲醛-硫酸反应 B、戊烯二醛反应 C、硫酸-亚硝酸钠反应

7、 D、缩合反应 E、二硝基氯苯反应,3、检查特殊杂质游离肼药物是（ ） A、尼可刹米 B、硝苯地平 C、异烟肼 D、盐酸氯丙嗪 E、地西泮 4、下列鉴别反应中属于针对酰肼基团的鉴别反应的是（ ） A、甲醛-硫酸反应 B、戊烯二醛反应 C、硫酸-亚硝酸钠反应 D、银镜反应 E、二硝基氯苯反应,5、用于异烟肼含量测定的方法的是（ ） A、溴酸钾法 B、酸碱滴定法 C、非水溶液滴定法 D、酸性染料比色法 E、铈量法,第二节 吩噻嗪类药物的分析,学习目标,1、掌握吩噻嗪类药物（盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）的鉴别试验、杂质检查; 2、熟悉吩噻嗪类药物的结构特点。,一、结构特点与典型药物,1、结构： 苯并噻嗪

8、的衍生物，含有硫氮杂蒽母核,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,2、典型药物： 盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸氟奋乃静、奋乃静、盐酸三氟拉嗪,盐酸氯丙嗪,.HCl,1、精神分裂症、躁狂 症或其他精神病性障碍 2、止呕,盐酸异丙嗪,.HCl,.HCl,盐酸氟奋乃静,抗精神分裂症,哌嗪环,二、主要化学性质,（一）还原性,砜、亚砜产物,空气和氧化剂,硫酸、硝酸、FeCl3、过氧化氢等,（二）碱性,.HCl,.HCl,（三）与金属离子的反应,+ 金属离子（Pd2+）,有色配合物,三、鉴别试验,（一）紫外分光光度法 （二）显色反应 1、氧化显色,常用吩噻嗪类药物与氧化剂的呈色反应,2、钯离子的配合呈

9、色,砜、亚砜无此反应,3、氟元素的显色反应 盐酸氟奋乃静,600C 炽灼,氟化物酸性茜素锆试液,配位离子，茜素游离使溶液由红色变为黄色,（三）氯化物反应 盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸氟奋乃静等 （四）红外分光光度法,四、特殊杂质检查,盐酸氯丙嗪中有关物质的检查 检查目的：控制合成的原料药氯吩噻嗪和间氯二苯胺等。 检查方法：采用TLC，以供试品自身高地浓度对比法,结构,性质,鉴别,一、还原性 二、碱性 三、与重金属离子反应,一、显色反应（氧化显色、钯离子的配合显色、氟元素） 二、氯化物反应,盐酸氯丙嗪中有关物质的检查,总结,杂质检查,第三节 苯并二氮杂卓类药物的分析,学习目标,1、掌握苯并二氮杂

10、卓类药物（地西泮、氯氮卓）的鉴别试验、杂质检查; 2、熟悉苯并二氮杂卓类药物的结构特点。,药理知识,具有抗焦虑作用，镇静催眠作用，加大剂量也不产生麻醉，但长期应用引起依赖性。 抗惊厥、癫痫作用，是治疗癫痫持续状态的首选药。,一、结构特点与典型药物,1.结构：（苯并二氮杂卓环） 苯并二氮杂卓类药物为含氮杂原子、六元和七元环双并合而成的有机化合物。 其中1,4苯并二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的镇静剂。,2、典型药物： 地西泮、氯氮卓、奥沙西泮、阿普唑仑等,地西泮（1959年合成）,氯氮卓（1955年合成）,奥沙西泮,二、主要化学性质,（一）紫外吸收 （二）碱性 （三）水解性 二氮杂卓七元环一

11、般比较稳定，可在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴别。,三、鉴别试验,（一）沉淀反应 （二）硫酸-荧光反应,（三）水解后的重氮化-偶合反应 氯氮卓、奥沙西泮、阿普唑仑 （地西泮除外）,四、杂质检查,杂质来源：生产工艺的原因或贮藏期间出现分解 杂质：2-甲氨基-5-氯二苯甲酮,结构,性质,鉴别,一、紫外吸收二、碱性 三、水解性,一、沉淀反应 二、硫酸-荧光 反应 三、水解后重氮化-偶合反应 四、氯化物的鉴别,2-甲氨基-5-氯二苯甲酮,总结,杂质检查,苯并二氮杂卓环,归纳总结我们所学药物中哪些能与重金属离子反应？哪些药物能与生物碱沉淀剂反应？写出药品名称以及是哪部分结构发生此反应？

12、,作业,一、与生物碱沉淀试剂反应 1、胺类药物：盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因具有叔胺氮原子； 2、磺胺类药物：磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑等具有含氮杂环； 3、吡啶类药物：异烟肼、尼可刹米等具有吡啶环，吡啶环上的氮原子具有弱碱性。,一、与重金属离子反应 1、胺类药物：盐酸利多卡因、盐酸布比卡因具有芳酰胺的结构； 盐酸利多卡因+CuSO4蓝紫色 COCl2亮绿色 盐酸利多卡因+HNO3+Hg(NO3)2 黄色 对氨基苯甲酸酯+HNO3+Hg(NO3)2 红色或 橙黄色,2、巴比妥类药物：苯巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠等具有丙二酰脲结构；,(1)与银盐的反应,巴比妥类药

13、物, AgNO3,Na2CO3,可溶性的一银盐,AgNO3,二银盐白色沉淀,(2)与铜盐的反应,巴比妥类药物, 铜吡啶,吡啶溶液,紫色的配位化合物,绿色的配位化合物,硫代巴比妥类药物,3、磺酰胺类药物：磺胺嘧啶、磺胺甲噁 唑、磺胺异噁唑具有磺酰胺基结构；,常用磺胺类药物铜盐沉淀的颜色,4、吡啶类药物：异烟肼、尼可刹米等具有吡啶环； 尼可刹米+CuSO4+硫氰酸胺 草绿色沉淀,第四节 喹诺酮类药物的分析,学习目标,1、掌握喹诺酮类药物（吡哌酸、诺氟沙星）的鉴别试验、杂质检查; 2、熟悉喹诺酮类药物的结构特点。,药理知识,最早,80年代,1939,1941,萘啶酸和吡哌酸，仅用于泌尿道和肠道感染，

14、因疗效差、耐药性发展迅速，应用日趋减少。,4-氟喹诺酮类如环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星等由于具有广谱、口服有效、副作用较少、耐药性还未大量产生等优点，发展迅速，临床广为使用。,喹诺酮类药为人工合成的抗菌药,一、结构特点与典型药物,1、结构：4-吡啶酮-3-羧酸,1,2,3,4,5,6,7,8,2、典型药物： 吡哌酸、诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星等。,诺氟沙星,哌嗪环,氧氟沙星,吡哌酸,二、主要化学性质,（一）酸碱两性 1、酸性 2、碱性 与丙二酸、醋酐作用，生成有色产物。 （二）还原性 哌嗪基,游离的羧基,哌嗪基,（一）丙二酸反应 吡哌酸的鉴别：取本品约10mg，置干燥试管中，加丙二酸少许与醋

15、酐3滴，置水浴中加热5min，即显深棕色。,三、鉴别试验,+ 丙二酸和醋酐,有色化合物,（二）氟元素反应 喹诺酮类药物 F- +茜素氟蓝及硝酸亚铈试剂 蓝紫色,第五节 咪唑类药物的分析,学习目标,1、熟悉咪唑类药物（甲硝唑、阿苯达唑）的鉴别试验，杂质检查； 2、熟悉咪唑类药物的结构特点。,一、结构特点与典型药物,1、结构： 咪唑环 2、典型药物： 甲硝唑、阿苯达唑、替硝唑等,甲硝唑,肠道和肠外 阿米巴病,咪唑环,阿苯达唑,广谱驱虫药,（一）碱性 咪唑环 （二）显色反应,二、主要化学性质,（一）沉淀反应 （二）显色反应 甲硝唑的鉴别 （三）硫元素反应 阿苯达唑的鉴别,三、鉴别试验,四、杂质检查,甲硝唑中检查“2-甲基-5-硝基咪唑”,Thank you !,