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1、第十三章 抗癫痫药和抗惊厥药,第一节 抗癫痫药(Antiepileptics) 癫痫是大脑局部病灶神经元兴奋性过高, 产生阵发性放电, 并向周围扩布而引起的大脑功能失调综合征, 表现为突然性发作, 不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍等症状。目前临床上将癫痫分为以下几种类型:,1 部分性发作: 仅限于一侧大脑的某一部分, 只表现大脑局部功能紊乱的症状. (1) 单纯部分性发作: 又称局灶性癫痫(或局限性发作), 只表现为局部肢体运动或感觉障碍, 发作不超过1分钟, 意识多不受影响;,(2) 复杂部分性发作: 又称精神运动性发作, 相当于颞叶癫痫, 主要表现为阵发性精神失常, 伴有意识
2、障碍, 发作持续时间长短不一。 2 全身性发作: 异常放电累及全脑, 意识丧失。,(1) 强直阵挛性发作: 又称大发作。 病人突然意识丧失, 摔到在地, 口吐白沫,牙关紧闭, 四肢抽搐, 出现全身肌肉强直性痉挛, 约20秒后转入阵挛, 持续数分钟。如发作频繁, 间歇期短, 患者持续昏迷, 则称为癫痫持续状态。,(2) 失神性发作: 即小发作, 以突然神志丧失为主要表现, 持续530秒钟, 不出现抽搐, 清醒后对发作无记忆。 (3) 肌阵挛性发作: 突然、短暂、快速的肌肉收缩, 可遍及全身, 也可局限于面部、躯干或四肢。,常用防治癫痫发作的药物有两种, 一是直接抑制病灶神经元过度放电; 二是作用
3、于病灶周围正常脑组织, 防止异常放电的扩散。目前临床常用的抗癫痫药物大多是通过后一种方式而发挥作用, 如苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、丙戊酸钠和乙琥胺等。,一、苯妥英钠,苯妥英钠(phenytoin sodium)又名大仑丁(dilantin)。 药动学 口服吸收慢而且不规则, 不同制剂的生物利用度显著不同, 且有明显的个体差异。由于脂溶性高, 易透过血脑屏障, 脑中浓度高。,血浆蛋白结合率高达90%, 大部分(6070%)经肝药酶代谢为无活性产物, 由肾排出, 原型占不足5%。由于苯妥英钠主要经肝药酶代谢, 如与肝药酶抑制剂(如异烟肼、氯霉素、保泰松、氯丙嗪等)合用, 可使其血药浓度
4、升高, 而与肝药酶诱导剂(如苯巴比妥、酰胺咪嗪等)合用, 则使其血浆浓度降低。由于常用剂量时个体差异较大, 应进行血药浓度监测, 指导临床合理用药。,作用机制 苯妥英钠可抑制Na+和Ca+内流, 从而稳定膜电位, 阻止癫痫病灶异常放电的扩散而达到治疗作用。另外, 大剂量苯妥英钠还能抑制K+外流, 延长动作电位时程和不应期, 以及抑制神经末梢对GABA的摄取, 诱导GABA受体增生, 间接增强GABA的作用, 使CL-内流而致超极化, 也可抑制异常放电的发生和扩散。,作用和用途 1 抗癫痫: 对大发作和局限性发作为首选药, 对精神运动性发作也有效, 但对小发作(失神性发作)无效, 有时甚至使病情
5、恶化。,2 抗外周神经痛: 对三叉神经、舌咽神经及坐骨神经痛均有一定疗效, 可使疼痛减轻, 发作次数减少, 也与稳定神经细胞膜有关。 3 抗心律失常: 用于治疗强心甙过量中毒所致室性心律失常为首选药, 详见抗心律失常药。,不良反应 1 局部刺激: 本药为强碱性, 局部刺激大, 口服可引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等, 饭后服可减轻; 静脉注射可致静脉炎。 2 牙龈增生: 多见于青少年, 长期服用者发生率可达20%, 这是苯妥英钠致胶原代谢改变引起结缔组织增生的结果, 经常按摩牙龈可以减轻, 一般停药36个月以上可恢复。,3 神经系统反应: 长期大量服用可致慢性中毒, 出现小脑前庭系统功能障碍,
6、 表现为眼球震颤, 复视, 眩晕, 共济失调等, 严重者可致精神错乱, 甚至严重昏睡以至昏迷。 4 血液及造血系统: 长期服用可致叶酸缺乏, 发生巨幼红细胞性贫血, 也可引起粒细胞和血小板减少以及再生障碍性贫血, 应定期检查血象。,5 过敏反应: 包括药热、皮疹、剥脱性皮炎, 一旦发现, 应即停药。 6 其它: 本药能诱导肝药酶, 加速Vit D代谢, 长期用药可致低血钙症, 少数成年患者可出现骨软化症, 儿童可发生佝偻病样改变;,偶见女性多毛症及男性乳房增大, 淋巴结肿大及肝脏损害等; 妊娠早期用药可致畸胎, 孕妇慎用; 长期服用突然停药可致癫痫发作加剧, 甚至诱发癫痫持续状态, 治疗癫痫持
7、续状态静脉注射太快, 可致房室传导组滞, 心肌抑制及血压下降, 故应缓慢注射, 最好在心电图监护下进行。,二、苯巴比妥(phenobarbital, 鲁米那, luminal) 药理作用 除镇静催眠外, 还有抗癫痫作用 , 其作用机制与苯妥英钠相似, 抑制病灶内细胞的兴奋性和异常高频放电, 也阻止病灶异常放电向周围组织的扩散, 也增加实验动物脑内GABA含量。,临床应用 临床上对大发作及癫痫持续状态疗效最好, 与苯妥英钠并列为首选药, 对精神运动性发作也有效, 但对小发作无效。肌肉或静脉注射可用于治疗癫痫持续状态。 不良反应 由于有镇静催眠作用, 常出现精神萎靡, 嗜睡, 眩晕和共济失调, 少
8、数病人可发生过敏反应, 长期用药则发生耐受性。,三、扑米酮(primidone, 扑痫酮, 去氧苯比妥) 药动学 口服吸收迅速而完全, 3小时达血药浓度高峰, t1/2 714小时, 在体内主要转化成苯巴比妥和苯乙丙二酰胺, 原药及两种代谢物均有抗癫痫作用。,临床应用 临床上主要用于苯巴比妥和苯妥英钠不能控制的大发作, 也可用于部分性发作, 与苯妥英钠合用有协同作用, 与苯巴比妥合用无意义。 不良反应 常见的有镇静、嗜睡、眩晕、恶心、呕吐、共济失调、复视、眼球震颤; 偶有巨幼红细胞性贫血, 血小板减少及皮疹; 用药期间应勤查血象。,四、卡马西平(carbamazepine, 酰胺咪嗪, 卡巴咪
9、嗪, 痛惊宁) 药动学 口服吸收良好, 大约48小时血浆浓度达高峰, 75%与血浆蛋白结合, 在肝脏代谢为环氧化物, 也具有抗癫痫作用。原药血浆半衰期为1317小时, 环氧化物则为58小时。,由于本药能诱导肝药酶, 故能加速自身代谢, 反复用药后，血浆半衰期缩短。 药理作用 具有膜稳定作用, 能降低神经细胞膜对Na+和K+的通透性, 从而降低细胞的兴奋性, 延长不应期。此外, 也能增强中枢神经系统GABA的抑制功能。,临床应用 1 抗癫痫: 对精神运动性发作(复杂部分性发作)疗效最好, 为首选药, 对强直阵挛性发作(大发作)和单纯部分性发作也有效, 对小发作效差。 2 抗外周神经痛: 对三叉神
10、经痛和舌咽神经痛疗效优于苯妥英钠。,3 抗燥狂: 防治燥狂抑郁症有一定疗效, 可用于治疗锂盐无效者, 或与锂盐合用治疗燥狂症。 4 抗利尿作用: 能促进抗利尿激素(ADH)的分泌, 可用于神经性尿崩症的治疗。 不良反应 常见的有头昏、眩晕、嗜睡、恶心、呕吐和共济失调等反应; 偶有皮疹、粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血、肝脏损害及心血管反应。,五、丙戊酸钠(sodium valproate, 二丙基乙酸钠, depakine) 药动学 口服吸收良好, 14小时血药浓度达高峰, t1/2 约15小时, 90%与血浆蛋白结合, 在肝脏主要代谢为丙戊酸, 然后与葡萄糖醛酸结合, 自肾排出。,药理
11、作用 能增强脑内谷氨酸脱羧酶(GAD)活性, 同时抑制GABA降解酶(GABA转氨酶), 从而使GABA合成增加, 降解减少, 突触间隙GABA含量增高, 增强GABA的突触后抑制作用, 阻止异常放电的扩散。,临床应用 为广谱抗癫痫药。其中对失神性发作(小发作)疗效最好, 优于乙琥胺, 为首选药之一。对强直阵挛性发作(大发作）和难治性癫痫也有一定疗效, 对精神运动性发作疗效与卡马西平相似。,不良反应 用药早期多见食欲不振、恶心、呕吐等胃肠道刺激症状以及嗜睡、震颤和脱发。减少剂量可减轻, 比较严重的毒性反应是肝功能损害, 多见于用药的头6个月内, 应定期检查肝功能, 发现异常立即停药。此外，也可
12、引起血小板减少等血液系统的反应。,六、乙琥胺(ethosuximide) 口服易吸收, 血浆t1/2 为3060小时。临床上仅对失神发作(小发作）有效, 为首选药。常见副作用为嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心、呕吐等。偶见粒细胞减少, 再生障碍性贫血等, 应定期检查血象。,七、安定(diazepam)和硝基安定及氯硝安定 均为苯二氮卓类。其中地西潘(安定）静脉注射用于癫痫持续状态, 为首选药; 而硝西潘及氯硝西潘对肌阵挛性发作和失神发作(小发作)疗效好, 口服后24小时血药浓度达高峰, t1/2 约为2436小时。,八、抗癫痫药的临床应用 临床上应根据癫痫发作类型来合理选药。 (1) 大发作(
13、强直阵挛性发作): 首选苯妥英钠或苯巴比妥 , 如不能控制, 加用扑米酮; (2) 小发作(失神发作): 首选丙戊酸钠或乙琥胺, 也可用硝西潘或氯硝西潘;,(3)精神运动性发作(复杂部分性发作): 首选卡马西平, 也可选用苯妥英钠或苯巴比妥; (4)局灶性发作(单纯部分性发作): 可选用苯妥英钠或卡马西平; (5) 肌阵挛性发作: 氯硝西潘或硝西潘; (6)癫痫持续状态: 首选安定(地西潘)静脉注射, 也可用苯巴比妥肌注或苯妥英钠缓慢静注。,第二节 抗惊厥药,惊厥是中枢神经过度兴奋所致, 表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩, 常见病因有小儿高热, 破伤风, 强直阵挛性发作, 癫痫持续状态, 子痫
14、和中枢兴奋药中毒等, 常用的治疗药物有巴比妥类、地西潘(安定)、水合氯醛(已如前述)等, 本节介绍硫酸镁。,硫酸镁(magnesium sulfate) 镁(Mg2+)是细胞内重要的阳离子, 在神经冲动的传递和神经肌肉应激性的维持方面基本上是一抑制性离子。血浆中Mg2+低于正常值时, 出现神经及肌肉组织的兴奋性升高, 而Mg2+浓度升高时, 可致中枢抑制和肌肉松弛。Mg2+的这种作用可被Ca2+所对抗。,作用和用途 不同给药途径具有不同的药物作用, 硫酸镁是一典型例子, 不同给药途径不只是作用强度上的差别(量的差别), 而是质的差别(不同作用)。 1 口服有导泻、利胆作用(见25章); 2 注射给药有抗惊厥作用: Mg2+的中枢抑制和骨骼肌松弛作用可缓解子痫、破伤风等患者的惊厥。,3 心血管系统: Mg2+高浓度对心肌有抑制作用(可使心脏停止在舒张期)以及直接舒张外周血管平滑肌, 可使血压迅速下降, 可用于治疗高血压危象(血压急剧升高引起的严重临床表现, 主要为恶性高血压和高血压脑病)和高血压脑病(恶性高血压(舒张压多在130mmHg以上)出现脑水肿或脑昏迷者)。,不良反应 过量可引起呼吸抑制, 腱反射消失, 心肌抑制, 血压骤降而死亡。应进行人工呼吸并缓慢静注CaCL2或葡萄糖酸钙对抗之。,
