药物的杂质检查课件（最终）

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1、1,药物的杂质检查,第三章,分析检测教研室,2,什么是药物中的杂质？,无治疗作用 影响药物疗效和稳定性 对人体有害,氯化物、硫酸盐,水分、 pH值,砷盐、重金属,3,第一节 概述,一、药物的纯度要求,指药物纯净程度，反映了药 物质量的优劣，含有杂质是影响 药物纯度的主要因素。,4,如果药物杂质含量大： ）药物的理化常数变化 ）外观性状变化 ）稳定性下降 ）含量下降、活性下降 ）毒副作用上升,5,药物的纯度 通常可以从,（）药物的结构 （）外观性状 （）理化常数 （）杂质检查 （）含量测定 作为一个有联系的整体来表明和评定药物的纯度。所以在药物的质量标准中就规定药物的纯度要求。,6,二、药物中杂

2、质的来源,（一）生产过程中引入,1. 原料、中间体、副产物、 水解产物； 植物药提取中结构相近的成分,7,例 葡萄糖中糊精； 肾上腺素中酮体； 阿司匹林中水杨酸； 盐酸普鲁卡因的水解产物,8,3. 生产设备、工具、器皿等,2. 生产中所用试剂、溶剂、催化剂等,例 甾体激素中甲醇、丙酮； 酸、碱提取时加入的酸性溶剂或碱性溶剂,例 不耐酸碱的金属设备；含 Fe3、Pb2、As3等金属离子的器皿、管道等,9,（二）贮存过程中引入,药物的水解、氧化、分解、 异构化、晶形转化、聚合；贮存 不当等,10,易发生水解反应的结构,酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等,+,OH-,11,易发生氧化反应的结构,醚、醛、

3、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等,12,贮存不当 湿度（水解、吸潮、霉变） 温度（分解） 光照（裂解） 包装破损（微生物污染）,13,三、杂质的分类,一般杂质,特殊杂质,按来源分,14,（一）一般杂质 分布广泛，多数药物都有,例 氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、 砷盐、水分、易炭化物、炽灼残渣、 酸、碱等,（检查方法收载于药典附录）,15,（二）特殊杂质,某一个或某一类药物在生产 或贮藏过程中引入的具有其特征 的杂质,如 阿司匹林中的游离水杨酸 麻醉乙醚中过氧化物,（检查方法收载在药典正文项下）,16,按结构分类：无机杂质、有机杂质,按性质分类：信号杂质、毒性杂质,17,无机杂质 有氯化物、硫酸盐、

4、硫化物、氰化物、重金属等。 有机杂质 如有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解产物、异构体和残留溶剂等。 信号杂质 如氯化物、硫酸盐等本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差。 毒性杂质 如重金属、砷盐、氰化物等，对人体有毒害，应严格控制，以保证用药的安全。,18,例1 在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生中间体或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶 等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引 入的杂质,19,例

5、2. 药物及其制剂的成分中不属于杂 质范畴的是 A. 药物中的残留溶剂 B. 药物中的多晶型 C. 药物合成中的副产物 D. 阿司匹林中的游离水杨酸 E. 维生素AD胶丸中的植物油,20,四、药物的杂质检查方法,没有必要把药物中的杂质完全除去从杂质的来源考虑，完全除去药物中的杂质，即不可能也没有必要。 药物中杂质允许最大限度的原则： 在不影响药物的疗效和不发生毒性的前提下，允许药物中存在有一定量的杂质。这一允许量被称为杂质的限量。,21,杂质限量 指药物中所含杂质的最大容许量。 药物中杂质的检查多数采用限量检查（limit test ），该检查不要求测定杂质的含量，而只检查其是否超过限量。 由

6、于以上的原因， 因此，药物的杂质检查又称纯度检查，限度（限量）检查。,22,如何进行限量检查？,取一定量（限量）被检杂质的对照品溶液与一定量供试品溶液在相同条件下处理后，比较反应结果（比色或比浊），从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。 进行限量检查时，须注意平行原则。,23,(一）药物的杂质检查法,24,（一）杂质检查方法,1. 对照法 限量检查法,只要药物中杂质含量不超 过一定的限量，不致对人体有 害，不会影响药物的稳定性和 疗效，就可供药用,25,方法 供试品溶液与对照液在相同条 件下反应，比较结果，确认杂 质是否超过规定 特点 需要对照品 不必知道杂质含量,26,例 碘化钾 Ch.

7、P（2010） 【检查】硫酸盐 取本品0.50g，依法检查（附录 B），与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.04%）。,27,28,2. 灵敏度法,系指在供试品溶液中加入试剂，在一定条件下反应，观察有无正反应出现。 特点 不需对照品 不必知道杂质含量,29,例 纯化水 Ch.P（2010） 【检查】氯化物、硫酸盐和钙盐 取本品，分置3支试管中，每管各50ml，第一管中加硝酸 5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生 浑浊。,30,3. 比较法,测定杂质含量，与药品标准的 规定值比较。 特点 不需对照品 可知杂质含量,31,

8、例 利巴韦林 Ch.P（2010） 【检查】酸度 取本品0.5g，加水25ml溶解 后，依法测定（附录 H），pH值应为4.06.5。 吸光度 取本品1.0g，加水25ml溶解后，照分光光度法（附录 A），在430nm的波长处测定吸光度，不得大于0.02。,32,1. 杂质限量 药物中允许存在杂质的最大量,2. 限量检查法 不要求准确测定杂质含量， 只检查杂质是否超过规定限量,（二）杂质的限量检查,33,杂质限量,34,3. 杂质限量的表示方法,%,ppm,百分之几,百万分之几,例 0.01%,例 1ppm,35,4. 杂质限量的计算方法,V,C,W或S,L,36,37,计算 对乙酰胺基酚 C

9、hP（2010） 【检查】氯化物 取本品2.0g，加水100 ml，加热溶解后，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查（附录 A），与标准氯化钠溶液5.0 ml制成的对照液比较，不得更浓。问氯化物限量为多少？（每1ml相当于10g的Cl）,5.0,2.0,100%,38,计算 葡萄糖 ChP（2010） 【检查】重金属 取本品4.0g，加水23ml 溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法 检查（附录 H 第一法），含重金属不得过百 万分之五。问应取标准铅溶液多少ml（每1ml相 当于10g的Pb）？,V,4.0,106,39,计算 溴化钠 ChP（2010） 【检查】砷盐 取本品，加水

10、23ml溶解后, 加盐酸5ml，依法检查（附录 J 第一法），与 标准砷溶液（每1ml相当于1g的As） 2.0ml制成 的对照液比较，含砷量不得过0.0004%。问应取 供试品多少克？,40,计算 磷酸可待因 ChP（2010） 【检查】吗啡 取本品0.1g，加盐酸溶液 （91000）5ml使溶解，加亚硝酸钠试液2ml，放置15分钟，加氨试液3ml，与吗啡溶液 取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液（91000）使溶解 成100ml 5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问其限量是多少？,41,练习1 药物纯度合格是指 A. 含量符合药典的规定 B. 符合分析纯的规定 C. 绝对不存在杂

11、质 D. 对病人无害 E. 不超过该药物杂质限量的 规定,42,练习2 检查某药品杂质限量时，称取供 试品W（g），量取待检杂质的标准溶液体 积为V（ml），浓度为C（g/ml），则该药 品的杂质限量是 A. W/(C V) 100% B. C V W 100% C. V C / W 100% D. C W/ V 100% E. V W/ C 100%,43,练习3 杂质限量常用的表示方法有 A. mol/L B. M C. 百分之几 D. 百万分之几 E. ng,44,练习4 药物杂质的来源与哪项关 A. 原料不纯 B. 反应副产物 C. 贮存时间过长 D. 贮存保管不妥 E. 以上都不对,

12、45,练习5 检查维生素C中的重金属时,若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml=0.01mg的Pb）多少ml？ A. 0.2ml B. 0.4ml C. 2ml D. 1ml E. 20ml,46,练习6 检查某药物中的砷盐，取标准砷溶 液2ml（每1ml相当于1g的As）制 备标准砷斑，砷盐限量为0.0001， 应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C. 0.020g D. 1.0g E. 0.10g,47,练习7称取柠檬酸钠2.0g，加水溶解，加稀醋酸10 ml与水适当使成25ml，依规定方法检查重 金属，与1.0ml标准铅溶液（10g

13、/ml）用同 法制成的对照液比较，不得更深。重金属限 量应为 A. 2ppm B. 4ppm C. 5ppm D. 百万分之三 E. 百万分之十,48,第二节 一般杂质的检查方法,对照法（限量检查法）,49,一、氯化物检查法,C V,W,（一）原理,50,原 理 利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银的白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，以判断供试品中的氯化物是否超过了限量。,51,操作方法,氯化物 取本品0.60g，依法检查（附录A），与标准氯化钠溶液6.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.010%）。 附录A 取各药品项下规定量的供试品，

14、加水溶解使成25ml，再加稀硝酸10ml；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40ml，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水使成40ml，摇匀，即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0ml，用水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。,52,例 氯噻酮 Ch.P（2010） 【检查】氯化物 取本品0.50g，加水50ml，振摇5分钟，滤过，取滤液20ml，依法检查（附录 A），与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.035）。,53,（二）

15、讨论,1. 标准溶液 NaCl 浓度 10gCl/ml,适宜检测范围 0.050.08mg/50ml,（所显浑浊梯度明显）,54,2. 酸性条件,d.HNO3,50ml溶液中含稀硝酸10ml为宜,如 Ag2CO3、Ag3PO4和Ag2O,（3）避免弱酸银盐的形成,（2）产生较好的白色乳浊,（4）,（1）加速AgCl白形成,55,3. 温度影响：3040之间浊度最大,AgNO3,4. 避光、暗处放置5min后比浊,因AgCl 见光易分解,56,5.浊度观察方法：同置黑色台面上，摘下纳氏比色管塞子，自上而下观察。 6.溶液如有颜色：内消色或外消色法。 7.溶于水的有机药物：直接检查； 不溶于水的有机药物： 加水振摇，滤除不溶物 加热溶解氯化物，放冷析出沉淀滤去 在乙醇或丙酮中溶解的：可以乙醇或丙酮为溶 剂检测；,57,8.有机氯杂质： 碱性溶液中加热使水解生成Cl- 有机破坏 9. 供试液未加沉淀剂前若有混浊, 需先过滤除去,58,内消色和外