药物效应动力学_20

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1、第二章 药物效应动力学 Chapter 2 Pharmacodynamics 中山大学中山医学院药理教研室 陈丽君,药物效应动力学( Pharmacodynamics ) 研究药物对机体的作用。在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的作用和作用机制, 对指导临床合理选用药物、合理解释并尽可能减少药物毒副作用提供基础理论依据。,第一节 药物的基本作用,一、药物作用与药理效应 （drug action & pharmacological effect ）,药物作用： 药物与机体大分子间的初始作用。,药理效应： 药物引起机体生理、生化功能或形态的变化。,药物作用 药理效应 作用机制,肾上腺素

2、血压升高 肾上腺素 激动血管平滑肌受体（作用） 血管平滑肌收缩 血压升高 （效应）,二、药理效应的基本类型,兴奋(excitation): 机体原有功能水平提高或增强,抑制(inhibition)：机体原有功能水平降低或减弱,三、药理效应的选择性,选择性高，作用范围窄，不良反应少； 选择性低，作用广泛，不良反应较多。 腺体 眼睛 阿托品 Block M受体 平滑肌 心脏 血管 CNS 药物选择性低是产生药物副作用的基础,四、药物作用的方式 1. 直接作用和间接作用 2. 局部作用和吸收作用 3. 快速效应和慢速效应,直接效应: 指药物对它所接触的器官、 细胞产生的效应。 NA 1-R（血管）

3、1-R（心脏） 血压,间接效应：指通过机体反射机制或生理 性调节间接产生的效应。 减压反射 肾上腺皮质萎缩和功能不全。,效应速度的快慢与作用机制,1.速度快：细胞膜受体 离子通道 酶 如：阿托品、肾上腺素、普莱洛尔、 硝苯地平、阿司匹林、,2. 速度较慢：胞质内甾体激素受体 如：糖皮质激素类药物,3. 速度更缓慢：通过耗竭过量的神经递质或 激素起作用的药物。 如：利血平,胆道感染：应选用原形从胆道排泄的药物 泌尿道感染：应选用原形通过肾脏排泄的药物 氯喹：治疗阿米巴肝脓肿和肺脓肿,“药达靶位”,病原体与人体组织细胞的结构差异成为药物的选择性作用的靶点,1. -内酰胺类抗生素(-lactams

4、antibiotis) 2. 喹诺酮类(quinolones),不同种属之间组织细胞的结构差异也影响药物选择性作用,影响叶酸代谢的药物： 磺胺药：抗菌 乙胺嘧啶(pyrimethamine)：预防疟疾 对氨基水杨酸(aminosalicylate)：抗结核 甲氨蝶呤(methotrexate)：抗肿瘤,第二节 药物作用的两重性 治疗作用与不良反应,一、治疗作用（therapeutic effect） 1. 对因治疗（etiological treatment） 2. 对症治疗（symptomatic treatment） 3. 补充治疗(supplementary therapy)或 替代治疗

5、(replacement therapy),二、不良反应（adverse drug reaction, ADR）,1. 机制相关不良反应（mechanisms-based ADR, MBADR）： 副反应、毒性反应、后遗效应、停药反应 2. 非机制相关不良反应（non-mechanism-based ADR, NMBADR ）：变态反应、特异质反应,1. 副作用（side effect） 治疗剂量，选择性低，固有作用，可预料， 难以避免，随用药目的不同而改变。 如：阿托品,2. 毒性反应（toxic reaction） 用量过大，时间过长，可预知，应避免。 如：地高辛,急性毒性 CVS、CNS

6、、R 慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌 特殊毒性 三致：致突变、致癌、致畸,3. 后遗效应（residual effect） 血浓降至阈浓度以下，残存药理效应 如：巴比妥类 宿醉,4. 停药反应（withdrawal reaction） 突然停药，原有疾病(症状）加剧 如：普莱洛尔,5. 变态反应（allergic reaction） 免疫反应 抗原、半抗原 与剂量无关 与药物原有效应无关 药理性拮抗药无效 致敏物：药物、代谢产物、杂质 如：青霉素过敏 ！,6. 特异质反应（idiosyncrasy) 特点： 非免疫反应 高敏体质，先天遗传异常所致。 与剂量有关 症状与药物固有作用有关 药理性拮

7、抗药有效 例如：G-6-PD 缺乏者，服用伯氨喹等药物时发生溶血现象。,第三节 量效关系 （Dose-effect relationship）,1. 什么是量效关系（dose-effect relationship)？ 2. 如何反映量效关系？ 3. 什么是量效曲线（dose-effect curve)？ 4. 从量效曲线上应掌握的药理学基本概念 5. 什么是量反应（graded response）和质反应（quantal response）?,斜率（slope） 阈剂量(threshold dose) 个体差异（individual variability ） 效能(efficacy) 效价

8、强度(potency),31,变异性(variability),最大效应(maximum effect),药物浓度,效应强度,32,效能(maximum efficacy),药物浓度,效应强度,Fig. 2-3 The frequency curve and cumulative frequency curve of a drug action in a quantal-effect experiment 斜率（slope） 半数有效量(ED50) 半数致死量(LD50),安全性评价指标 1. 治疗指数（Therapeutic Index, TI） =LD50/ED50 2. 安全范围 ED9

9、5 LD5之间的距离 95% 有效量 5% 致死量,反应停事件 1959年联邦德国发生一起震惊世界的化学药物中毒反应停事件,反应停事件受害儿童,最大效能（轴高度） 效应强度（轴幅度） 斜率和标准差 在量反应中：量效曲线中段斜率(slope)较陡的提示药效随剂量增加较急剧。 在质反应中： 斜率较陡的曲线提示实验个体差异较小。 曲线上的点为平均数(average)和标准差(standard deviation)。 问题：如何客观准确评价药物的强弱和根据临床需要而选用？,第四节 构效关系 构效关系（structure activity relationship） 是指药物结构与药理活性或毒性之间的关

10、系,第五节 药物的作用机制,作用机制 药物作用 药理效应,药物与机体大分子间的初始作用,机体生理生化功能改变,靶点：受体、酶、离子通道、载体、核酸、基因,一.药物作用机制分类 1. 理化反应 2. 参与或干扰细胞代谢 3. 影响生理物质转运 4. 影响酶的活性 5. 作用于细胞膜的离子通道 6. 影响核酸代谢 7. 非特异性作用 8. 基因治疗 9. 作用于受体,第六节 药物与受体,一、受体研究的实验、假说与发展,1. 1878，Langley 实验 2. 1908, Ehrlich 受体（receptor) 概念 3. 受体与药物相互作用假说： 占领学说 速率学说 二态模型和三态模型学说 4

11、. 受体分离纯化,二、受体概念和特性： 受体（receptor): 胞膜、胞浆、细胞核， 极高的识别能力，蛋白质。 配体(ligand) a)内源性: 激素、神经递质 自体活性物质 b)外源性:药物、毒物等 1) 高亲和力（affinity) 2) 高特异性 (speciicity) 3) 高敏感性 (high sensitivity) 4) 饱和性 (saturability) 和竞争性（competitive) 5) 可逆性(reversibility) 可解离，可置换 6) 多样性 受体亚型选择性,三、药物与受体相互作用的学说,(一)占领学说 (occupation theory) 1.

12、 Hill（1909）、Clark（1926）和 Gaddum (1937) 等提出的占领学说认为： 占领受体-激活受体-产生效应,2. in 1954，Ariens 引入内在活性概念 内在活性 (intrinsic activity，a) ：药物与受体结合时产生效应的能力称为内在活性 。 0a1 完全激动药：a=1 完全拮抗药: a=0 部分激动药: 0a1 药物与受体结合需要有亲和力，而激动受体产生效应则需要有内在活性。,对占领学说occupation theory的修饰,3. in 1956，Stephenson根据实验提出： 储备受体 (spare receptor) 沉默受体 (si

13、lent receptor),(二)速率学说(rate theory),in 1961，Paton 提出速率学说， 药物分子与受体结合与分离的速率，即药物分子与受体碰撞的频率。,(三) 二态模型和三态模型学说 (two- or three-state model theory),二态模型示意图,L,L,R*,R,LR*,LR,激动药:L,部分激动药:P,拮抗药:I,药物均可与R*和R两态受体结合，其选择性取决于对静息态或激活态的亲和力。,R*与R处于动态平衡箭头粗细表示亲和力大小,三态模型示意图,R*和R*介导相反的效应。 本示意图中假设R*为激动效应。,R与R*、R* *处于动态平衡 箭头粗

14、细表示亲和力大小,四、受体与药物的相互作用 1. 药物受体结合方式,2. 受体药物反应动力学,D+R DR E RT=R+DR 代入,D = 0 E = 0 D KD E=Emax KD = D,亲和力 (affinity) KD 平衡解离常数 E=1/2Emax, KD = D 药物与受体亲和力 KD越大,药物与受体亲和力越小(反比) 有单位(浓度单位 mol/L) pD2 亲和力指数（正比） pD2 = -KD pD2 值与药物和受体之间的亲和力成正比。,内在活性(intrinsic activity) 0 1,Fig. 2-5 Comparison of drugs affinity a

15、nd intrinsic activity in dose-response curves. For fig. (A): drugs affinity: XBC.,量效公式的直线化,实验数据通常采用： Scott比值法 Lineweaver-Burk双倒数法 Scatchard比值法 Hill对数法 Schil法 进行变换转化为直线化方程回归分析处理，求得药物的内在活性( Emax )和亲和力( KD )。,图1-6 放射性配体和受体结合曲线的直线化 （五种直线化方法之中的两种）,、双倒数作图求配体和受体结合的解离常数（KD）,、Scatchard作图求配体和受体结合的解离常数（KD）。,五、作用于受体的药物分类,1. 激动药 agonist 完全激动药（full agonist) 部分激动药（partial agonist) 2. 拮抗药 antagonist 竞争性拮抗药 激动药Emax不变 激动药量效曲线平行右移 拮抗参数pA2 非竞争性拮抗药 Emax下降 曲线下移 减活指数 pA2,pA2 拮抗指数 当两倍浓度激动剂才能维持原效应，此时竞争拮抗药摩尔浓度的负对数称为pA2。 pA2是竞争拮抗药与受体亲和力的定量表示， pA2 越大，竞争拮抗药拮抗作用越强。 pA2 减活指数 使激动药的最大效应降低一半时，非竞争拮抗药摩尔浓度的负对数称为pA2。,Fi