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1、第三十四章 -内酰胺类抗生素,【学习重点】,掌握青霉素和头孢菌素类药物的抗菌谱、抗菌作用机制、临床运用、不良反应。,一、-内酰胺类抗生素的共性 1、化学结构相似： 青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA） 头孢菌素类的基本结构为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,-内酰胺类抗生素概述,青霉素类,头孢菌素类类,2、抗菌机理相同 （1） 通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，从而抑制转肽酶的活性，抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,粘肽,三维网状结构,青霉素结合蛋白,细胞壁,-内酰胺类抗生素,3、有交
2、叉过敏反应： （1）天然青霉素与半合成青霉素类之间有完全交叉过敏； （2）头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉过敏。,4、作用特点相似： 从-内酰胺类的作用机制可理解-内酰胺类抗生素的作用特点： 为繁殖期杀菌剂； 对G+菌的作用强； 对人体毒性小。,G+菌,G-菌,5. 细菌产生耐药性的机制相同： 产生水解酶 细菌产生-内酰胺酶是最常见的耐药机制，-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）通过催化药物水解，使-内酰胺环裂开而失去抗菌活性。, 酶与药物牢固结合 细菌产生的-内酰胺酶还能与药物牢固结合，产生非水解性屏障作用，使抗生素滞留于细胞膜外间隙中不能到达靶蛋白，此种-内酰胺酶的非水解机制的耐药现象又
3、称为“牵制机制”。, 胞壁外膜通透性改变 由于细菌细胞壁外膜通透性的改变，导致-内酰胺类抗生素无法达到靶位而产生耐药。 缺少自溶酶 -内酰胺类抗生素的杀菌作用与抑制粘肽合成酶导致细胞壁缺损和促发自溶酶活性致细菌溶解。促使菌体自溶酶减少。因此，对-内酰胺类抗生素表现耐药。,第一个用于临床的抗生素，根据其来源不同分为天然青霉素与半合成青霉素。 其结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA）,第一节、青霉素类抗生素,青霉素类结构通式,一、 天然青霉素 青霉素 Penicillin G 性质：不稳定。 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、
4、不耐酶、窄谱。 临用临配：防止疗效减弱和过敏。,【体内过程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，能广泛分布关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌。,【抗菌作用】 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用。 敏感菌株包括革兰阳性菌（G+菌）、革兰阴性球菌（G-球菌）及螺旋体，属窄谱抗生素。,1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（耐药金葡菌除外）等 2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、
5、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等 3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的-内酰胺酶不稳定。,抗菌作用特点： 1、对革兰氏阳性菌（G+菌）作用强、对革兰阴性球菌（G-球菌）作用弱； 2、对繁殖期细菌有作用，对静止期细菌无作用； 3、对敏感菌杀灭作用，对人体无损伤作用。,【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。 1、G+球菌感染： 溶血性链球菌、肺炎链球菌、敏感葡萄球菌等首选； 草绿色链球菌引起的心内膜炎首选：与庆大霉素合用,2、G+杆菌感染： 气性坏疽、白喉、破伤风但应加
6、用相应抗毒血清以中和外毒素； 3、 G-球菌感染： 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎首选，不产酶淋球菌引起的淋病； 4、钩端螺旋体感染：梅毒、钩端螺旋体感染首选； 5、 放线菌病,【不良反应】 青霉素的毒性很低，但应特别警惕其过敏反应。 1、 过敏反应： 主要不良反应，20 可出现药疹、血清病、溶血性贫血及粒细胞减少；最严重的是过敏性休克，表现为喉头水肿、支气管痉挛性哮喘、血压下降、循环衰竭、惊厥、昏迷，抢救不力可致死亡。,防治： 用药前应详细询问用药过敏史及家族过敏史； 必须进行青霉素皮肤过敏试验，更换批号时应重作皮试； 避免病人饥饿时注射及局部用药； 做好急救准备，如肾上腺素、糖皮质激素和
7、抗组胺药物等。,2、 赫氏反应： 青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可出现症状加剧现象，一般发生于治疗开始后68小时。 表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、头痛及心动过速等症状，严重者可危及生命。 原因：可能与螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体被杀灭裂解后释放内毒素有关。,3、 其他： 肌肉注射青霉素钾盐可产生局部疼痛、硬结或周围神经炎； 大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉给药易致高血钾、高血钠症； 鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状，产生肌肉痉挛性抽搐、昏迷等症状。,二、 半合成青霉素 由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不耐酶易被水解等缺点。 因此，通过改变天然青霉素G的侧链可获得耐
8、酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等等一系列不同品种的半合成青霉素； 但半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。,1、耐酸青霉素类 2、耐酶青霉素类 3、广谱青霉素类 4、抗铜绿假单孢菌青霉素类 5、抗革兰氏阴性菌青霉素类,1、耐酸青霉素类： 主要指苯氧青霉素类，包括青霉素V和非奈西林 特点： 1、耐酸，可口服； 2、不耐酶，对耐药金葡菌无效； 3、抗菌谱与青霉素同，主要用于轻症感染。,2、耐酶青霉素类： 为异噁唑类青霉素，包括苯唑西林、氯唑西林、双氯西林与氟氯西林等。抗菌作用以双氯西林最强。 特点： 1、耐酶主要用于耐青霉素G的金葡菌感染； 2、耐酸可口服，严重感染时采用肌肉
9、或静脉给药。,3、广谱青霉素类 本类药物系青霉素G的侧链引进氨基后，易于通过G-菌的外膜，对G+和G-菌均有杀菌作用，对铜绿假单孢菌无效。 常用药物有氨苄西林、匹氨西林、阿莫西林。,特点： 1、耐酸可口服； 2、不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 3、对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。,4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 该类药物皆为广谱青霉素，对G+菌和大多数G-杆菌特别是对铜绿假单胞菌具有显著的抗菌活性；但均不耐酸，不耐酶，不能口服，对产酶菌无效； 常用药物有羧苄西林、替卡西林、磺苄西林、哌拉西林、呋苄西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲类青霉素。,特点： 1、不耐
10、酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 2、对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染； 3、对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染。常与庆大霉素合用。,5、主要作用于G-菌的青霉素 药物有美西林、匹美西林和替莫西林 特点： 1、对G+菌的作用差；对铜绿假单孢菌无效 2、对G-菌的作用强，对G-菌产生的-内酰胺酶稳定； 3、主要用于G-杆菌所致的泌尿生殖系感染、伤寒及胆道感染。,头孢菌素类是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），由头孢菌素C裂解获得。,第二节、头孢菌素类抗生素,青霉素类结构通式,头孢菌素类结构通式,头孢菌素已发
11、展有四代：,第一代头孢菌素,第二代头孢菌素,第三代头孢菌素,第四代头孢菌素,对酶稳定性 抗G-菌作用,对肾毒性 抗G+菌作用,第一代头孢菌素： 头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄等； 主要特点： 1、对G+菌作用强，对G-菌作用弱，对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效； 2、对青霉素酶较稳定，但对各种-内酰胺酶稳定性差； 3、对肾脏有一定的毒性。 4、组织穿透力差，脑脊液浓度低； 主要用于耐药金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染，如呼吸道、尿路感染及皮肤、软组织感染等。,第二代头孢菌素： 头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等；（前二者为注射制剂，后两者为口服制剂。） 主要特点： 1、对G+菌作用比第一代稍逊；
12、对G-菌作用比第一代强；对铜绿假单胞菌无效，但头孢孟多对厌氧菌有效； 2、对多种-内酰胺酶比较稳定； 3、肾脏毒性降低。 主要用于敏感阳性和阴性菌，尤其是产酶耐药的阴性菌所致的呼吸道感染、胆道感染、骨关节感染及皮肤软组织感染、泌尿道感染、妇产科感染及耐青霉素淋球菌感染等。,第三代头孢菌素： 头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮等 主要特点： 1、对G+菌抗菌作用不及1-2代；对G-菌抗菌作用明显超过1-2代，包括肠杆菌科、铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强作用； 2、对多种-内酰胺酶特别对G-杆菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳定； 3、体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液； 4、对肾脏基本无毒
13、性； 主要用于重症耐药G-杆菌感染。,第四代头孢菌素： 头孢匹罗（cefpirome） 头孢吡肟（cefepime） 头孢利定（cefolidin） 头孢噻利（cefoselis）,特点： 1、抗菌作用与第三代头孢菌素类相似； 2、对G+菌的作用比第三代增强； 3、对-内酰胺酶稳定性更强； 4、有些药物如头孢地嗪还能增强机体防御功能，刺激吞噬细胞杀菌作用； 5、无肾脏毒性； 主要用于重症耐药G-杆菌感染，特别是威胁生命的严重革兰阴性杆菌感染及免疫功能低下的重症； 为提高疗效，铜绿假单胞菌感染可合用抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素或氨基苷类抗生素；厌氧菌混合感染可合用甲硝唑。,（一）碳青霉烯类 药物有
14、亚胺培南和美罗培南 1、抗菌谱广，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌有强效（亚胺培南作用最强）； 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用； 3、亚胺培南易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用； 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染。,第三节、其他- 内酰胺类抗生素,（二） 头霉素类 化学结构与头孢菌素相似，故也可将其列为第二代头孢菌素； 头霉素类药物有头孢西丁和头孢美唑。 特点: 1、菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效； 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染。,（三）氧头孢烯类拉氧头孢 特点： 1、抗菌谱与抗菌活性与第三代
15、头孢菌素相似； 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强； 3、作用维持时间长。,（四）、单环-内酰胺类抗生素氨曲南 1、对G-杆菌高敏，对G+球菌、厌氧菌无效，为窄谱抗生素； 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定； 3、主要用于G-需氧菌所致感染。,附：-内酰胺酶抑制剂 药物有克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦 特点： 1、 本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰胺酶，保护-内酰胺环免受水解； 2、 质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导的-内酰胺酶作用弱；常与-内酰胺类药物组成复方制剂用于敏感菌所致的感染。,【思考题】 1、简述青霉素G的抗菌谱、临床用途和不良反应？ 2、细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制？ 3、如何防治青霉素的过敏性休克？ 4、与天然青霉素比较，半合成青霉素有那些优、缺点？ 6、叙述各代头孢菌素类发展的基本规律。,
