《药理学课件21-钙通道阻滞药.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理学课件21-钙通道阻滞药.ppt（45页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第 21 章 钙通道阻滞药 Chapter 21 Calcium Channel Blockers,武汉大学医学院 汪 晖,第一节 钙、钙通道与钙通道阻滞药分类,一、细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义,(一) 细胞内钙的调节,（二）钙离子的病理生理意义,钙离子 在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。 钙超载 (calcium overload) 在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要意义。,二、钙通道的类型及分子结构,1. 电压依赖性钙通道（VDC） L型钙通道（long-lasting calcium channel） 最具药理学意义 T型钙通道（transient calcium c
2、hannel） N型钙通道（neuronal calcium channel）,L型钙通道,1（175 kDa） 2（143 kDa） （ 54 kDa） （ 30 kDa） （ 27 kDa）,主要功能单位,协同或调控 1亚单位功能,I 亚区 II 亚区 III 亚区 IV 亚区,2. 受体调控性钙通道（ROC）,ROC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与受体结合后可使ROC直接开放。 ROC广泛存在于不同组织，参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。 现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。,三、钙通道阻滞药分类 WHO分类(1987年),1. 选择性钙通道
3、阻滞药 I 类 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs) 如： 维拉帕米(verapamil) 加洛帕米(gallopamil) 噻帕米(tiapamil) II 类 二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs) 如： 硝苯地平(nifedipine) 尼卡地平(nicardipine) 尼群地平(nitrendipine) 氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平(nimodipine) III 类 地尔硫类(benzothiazepines, BTZs) 如： 地尔硫 (diltiazem) 克仑硫 (clentiazem) 二氯夫利(diclofurin
4、e),2. 非选择性钙拮抗药 IV 类 氟桂利嗪类 如：氟桂利嗪(flunarizine) 桂利嗪(cinnarizine) 利多氟嗪(lidoflazine) V 类 普尼拉明类 如：普尼拉明(prenylamine) VI 类 其他类 如： 哌克昔林(perhexiline),第二节 药理作用及临床应用,一、作用机制 (一) 与钙通道的结合方式,电压依赖性钙通道受电压调控，不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出三种功能状态： 开放态 (O) 失活态 (I ) 静息态 (R),钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L 型钙通道1亚单位上至少有
5、三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点 。,（二）钙通道阻滞药作用特点,1. 电压依赖性 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。 2. 频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫类药物作用于开放态的钙通道，钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。,二、药理作用 (一) 对心肌的作用,1. 负性肌力作用(negative inotropic action) 2. 负性频率(negative chronotropic action) 负性传导作用(negative dromotropic action) 3. 保护缺血心肌作用 阻止Ca2+内流，防止钙超载，保护线粒体功
6、能，减少ATP消耗，抑制自由基产生和脂质过氧化，保护细胞膜。 4. 抗心肌肥厚作用 抑制内源性物质的促生长作用，防止或逆转左心室肥厚。其负性肌力作用可改善心室充盈，增加冠状动脉储备，减少室性心律失常的发生率，维持左室泵功能。,(二) 对平滑肌的作用 1. 血管平滑肌 明显舒张动脉血管，增加冠状动脉流量及侧支循环量，改 善心绞痛的症状。对静脉血管、前负荷无明显影响。 2. 其他平滑肌 对支气管平滑肌松弛作用较为明显，较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。,(三) 对动脉粥样硬化的作用 减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害，抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性，抑制脂质过氧化，保
7、护内皮细胞。,The relative effects are from no effect () to most prominent (+).,Tab 21-1. Effects of common calcium antagonists on cardiovascular system.,(四) 对红细胞和血小板的作用 1. 对红细胞膜的稳定作用 抑制Ca2+经电压依赖性钙通道内流，降低细胞内Ca2+浓度，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度。 2. 对血小板活化的抑制作用 抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。,(五) 对内分泌系统的作
8、用 通过阻滞Ca2+内流而减少胞内Ca2+含量，抑制腺细胞的兴奋-分泌偶联过程，减少多种内分泌激素的分泌。,(六) 对肾脏的作用 扩张肾入球、出球小动脉，有效降低肾血管阻力，增加肾血流量及肾小球滤过率，抑制水和电解质的重吸收，因而有不同程度的排钠利尿作用。 抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生，改善肾微循环。,三、临床应用,(一) 心血管系统疾病 1. 防治心绞痛 变异型心绞痛(variant angina) 扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，改善心绞痛症状。 劳累型心绞痛(exertional angina)或稳定型心绞痛 与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。 不稳定型心绞痛(unstable
9、angina),2. 治疗心律失常 对室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良效。,3. 抗高血压 舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力。 二氢吡啶类药nifedipine、nicardipine、nimodipine等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压。 Verapamil 和 diltiazem可用于轻、中度高血压。 扩血管作用强度依次为nifedipine verapamil diltiazem,4. 治疗心肌梗死 对于心电图显示的无Q波的心肌梗死，且受体阻断药禁用时，早期使用diltiazem 和verapamil，可显著减少再次心肌梗死及梗死后难治性心绞痛的发生率。,5.
10、治疗充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时，可应用钙通道阻滞药。对心室舒张功能障碍型心力衰竭的疗效尤佳。,6. 治疗肥厚型心肌病 可减轻高血压引起的左室肥厚，非二氢吡啶类作用较优。 Verapamil可改善运动耐量及舒张功能，减轻心肌缺血，减轻左室流出道狭窄。但因其轻度减轻心脏后负荷，可使左室腔与流出道间压力梯度增高，不宜用于梗阻型心肌病的治疗。,7. 抗动脉粥样硬化 防止新的血管损伤形成，延缓动脉粥样硬化的发展。,(二) 其他系统疾病,1. 脑血管疾病 预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛 治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等 防治偏头痛,2. 周围血管性疾病 雷诺病(Ra
11、ynauds disease),3. 呼吸系统疾病 原发性肺动脉高压、低氧血症 支气管哮喘尤运动性哮喘,4. 其他 防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等,第三节 体内过程及不良反应,本类药物均为脂溶性药物，口服给药易被胃肠道吸收，但因首关消除明显，其生物利用度不高。血浆蛋白结合率较高，血浆游离药物浓度较低。主要在肝代谢，t1/2相差较大(1.364 h)。其代谢产物主要经肾排出，肾原形排泄极少。,一、体内过程,Tab. 21-3. Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists.,Tab 21-3. Pharmacokinetic
12、 parameters of common calcium antagonists.,二、不良反应,常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，在二氢吡啶类药物中更为多见。胃肠道反应有恶心、食管反流、呕吐。Verapamil还可引起便秘，长期治疗偶牙龈增生。,严重的不良反应如低血压。在左室收缩功能降低患者，可加重心力衰竭；在心脏传导系统疾病患者，会导致心动过缓或心脏停搏。多发生在服用verapamil和diltiazem的患者。,基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦综合征和房室结传导阻滞的患者慎用。顺行性旁路传导（如Wolff-Parkinson-White综合征）、逆行性折返型心律失常、心房纤颤、
13、室性心动过速和复合性心动过速患者禁用。二氢吡啶类药物禁用于严重动脉粥样硬化患者。,第四节 常用的钙通道阻滞药,维拉帕米（verapamil，异搏定，isoptin）,【药理作用】 1. 对心脏的作用 降低窦房结自律性，减慢房室结传导，对心脏的负性肌力作用强。对心脏的抑制作用较diltiazem和nifedipine明显。 2. 对血管的作用 舒张冠状动脉，增加缺血心脏冠状动脉流量和冠状动脉侧支循环。舒张外周血管，降低血压。其扩血管作用较二氢吡啶类弱，降压作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱。,【体内过程】 口服吸收完全，但生物利用度低(10%20%)。 口服后2 h 发挥作用，5 h 达高峰。
14、静脉注射后，降压作用在 5 min 达高峰，而负性传导作用10 20 min达高峰。 主要经肝代谢生成去甲维拉帕米，后者扩血管作用为verapamil的20%。代谢物70%以上经肾脏排出，15%经肠道排出，仅3% 4%以原形从肾脏排出。严重肾衰竭情况下应减量使用。,【临床应用】 (1) 室上性心动过速（首选药） (2) 心房扑动及心房颤动 (3) 劳累型心绞痛及变异型心绞痛 (4) 轻、中、重度高血压 (5) 肥厚型心肌病,【不良反应】 常见便秘。头痛、面红、眩晕及瘙痒等少见。 静脉注射可能出现低血压，其次为房室传导障碍，尤其在窦房结及房室结功能不良患者。严重者可致室性停搏。 病窦综合征、房室
15、传导障碍、心动过缓、洋地黄中毒、低血压、心力衰竭、孕妇等禁用。,【药物相互作用】 与受体阻断药合用时，易致心动过缓甚至室性停博。 可减少digoxin、quinidine和cyclosporine清除率，增加后者毒性。 Phenobarbital 能加速verapamil 代谢，降低其疗效。,硝苯地平（nifedipine； 硝苯吡啶、心痛定 ）,【药理作用】 1. 对血管的作用 扩血管作用较其心脏抑制作用强10倍。 选择性扩张阻力血管，对高血压患者血压降低更显著。 明显扩张冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流量。,2. 对心脏的作用 对离体心脏有轻度负性肌力作用，对房室结抑制较弱。
16、全身给药时，由于扩血管作用引起心率加快，心收缩力加强，从而抵消其对心脏的直接抑制作用。,【体内过程】 舌下给药吸收 90%，口服吸收率40%70%。 血浆蛋白结合率90%。舌下含服3 min或口服20 min后出现抗高血压作用，持续 8 12 h。主要经肝药酶代谢，代谢产物无药理活性。主要经肾脏排泄。,【临床应用】 (1) 抗高血压 不同程度高血压 (2) 抗心绞痛 变异型心绞痛首选 (3) 抗心力衰竭 心肌缺血或高血压引起的急性左心衰竭 (4) 治疗雷诺综合征 (5) 其他 肺动脉高压,【药物相互作用】 与血浆蛋白结合率高的phenytoin、quinidine、digitoxin、coumarin合用，可竞争性抑制，使药物作用和毒性增加。 Propranolol 可增加nifedipine的生物利用度，diltiazem可提高其血浆水平，cimetidin
