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1、第 21 章 钙通道阻滞药 Chapter 21 Calcium Channel Blockers,武汉大学医学院 汪 晖,第一节 钙、钙通道与钙通道阻滞药分类,一、细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义,(一) 细胞内钙的调节,(二)钙离子的病理生理意义,钙离子 在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。 钙超载 (calcium overload) 在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要意义。,二、钙通道的类型及分子结构,1. 电压依赖性钙通道(VDC) L型钙通道(long-lasting calcium channel) 最具药理学意义 T型钙通道(transient calcium c
2、hannel) N型钙通道(neuronal calcium channel),L型钙通道,1(175 kDa) 2(143 kDa) ( 54 kDa) ( 30 kDa) ( 27 kDa),主要功能单位,协同或调控 1亚单位功能,I 亚区 II 亚区 III 亚区 IV 亚区,2. 受体调控性钙通道(ROC),ROC与细胞膜上受体偶联,当特异性受体激动剂与受体结合后可使ROC直接开放。 ROC广泛存在于不同组织,参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。 现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。,三、钙通道阻滞药分类 WHO分类(1987年),1. 选择性钙通道
3、阻滞药 I 类 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs) 如: 维拉帕米(verapamil) 加洛帕米(gallopamil) 噻帕米(tiapamil) II 类 二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs) 如: 硝苯地平(nifedipine) 尼卡地平(nicardipine) 尼群地平(nitrendipine) 氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平(nimodipine) III 类 地尔硫类(benzothiazepines, BTZs) 如: 地尔硫 (diltiazem) 克仑硫 (clentiazem) 二氯夫利(diclofurin
4、e),2. 非选择性钙拮抗药 IV 类 氟桂利嗪类 如:氟桂利嗪(flunarizine) 桂利嗪(cinnarizine) 利多氟嗪(lidoflazine) V 类 普尼拉明类 如:普尼拉明(prenylamine) VI 类 其他类 如: 哌克昔林(perhexiline),第二节 药理作用及临床应用,一、作用机制 (一) 与钙通道的结合方式,电压依赖性钙通道受电压调控,不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出三种功能状态: 开放态 (O) 失活态 (I ) 静息态 (R),钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高,可降低通道开放的频率,延长通道处于失活态的时间。L 型钙通道1亚单位上至少有
5、三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点 。,(二)钙通道阻滞药作用特点,1. 电压依赖性 膜极化程度愈高,药物的阻滞作用愈强。 2. 频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫类药物作用于开放态的钙通道,钙通道单位时间内开放的次数越多,药物进入细胞越多,对通道的阻滞作用就越强,呈频率依赖性。,二、药理作用 (一) 对心肌的作用,1. 负性肌力作用(negative inotropic action) 2. 负性频率(negative chronotropic action) 负性传导作用(negative dromotropic action) 3. 保护缺血心肌作用 阻止Ca2+内流,防止钙超载,保护线粒体功
6、能,减少ATP消耗,抑制自由基产生和脂质过氧化,保护细胞膜。 4. 抗心肌肥厚作用 抑制内源性物质的促生长作用,防止或逆转左心室肥厚。其负性肌力作用可改善心室充盈,增加冠状动脉储备,减少室性心律失常的发生率,维持左室泵功能。,(二) 对平滑肌的作用 1. 血管平滑肌 明显舒张动脉血管,增加冠状动脉流量及侧支循环量,改 善心绞痛的症状。对静脉血管、前负荷无明显影响。 2. 其他平滑肌 对支气管平滑肌松弛作用较为明显,较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。,(三) 对动脉粥样硬化的作用 减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害,抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成,增加血管顺应性,抑制脂质过氧化,保
7、护内皮细胞。,The relative effects are from no effect () to most prominent (+).,Tab 21-1. Effects of common calcium antagonists on cardiovascular system.,(四) 对红细胞和血小板的作用 1. 对红细胞膜的稳定作用 抑制Ca2+经电压依赖性钙通道内流,降低细胞内Ca2+浓度,增强红细胞的变形能力,降低血液黏滞度。 2. 对血小板活化的抑制作用 抑制Ca2+内流,阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。还能促进膜磷脂的合成,稳定血小板膜。,(五) 对内分泌系统的作
8、用 通过阻滞Ca2+内流而减少胞内Ca2+含量,抑制腺细胞的兴奋-分泌偶联过程,减少多种内分泌激素的分泌。,(六) 对肾脏的作用 扩张肾入球、出球小动脉,有效降低肾血管阻力,增加肾血流量及肾小球滤过率,抑制水和电解质的重吸收,因而有不同程度的排钠利尿作用。 抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生,改善肾微循环。,三、临床应用,(一) 心血管系统疾病 1. 防治心绞痛 变异型心绞痛(variant angina) 扩张冠状动脉,增加冠状动脉流量,改善心绞痛症状。 劳累型心绞痛(exertional angina)或稳定型心绞痛 与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。 不稳定型心绞痛(unstable
9、angina),2. 治疗心律失常 对室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良效。,3. 抗高血压 舒张血管平滑肌,降低外周血管阻力。 二氢吡啶类药nifedipine、nicardipine、nimodipine等扩张外周血管作用较强,用于控制严重高血压。 Verapamil 和 diltiazem可用于轻、中度高血压。 扩血管作用强度依次为nifedipine verapamil diltiazem,4. 治疗心肌梗死 对于心电图显示的无Q波的心肌梗死,且受体阻断药禁用时,早期使用diltiazem 和verapamil,可显著减少再次心肌梗死及梗死后难治性心绞痛的发生率。,5.
10、治疗充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时,可应用钙通道阻滞药。对心室舒张功能障碍型心力衰竭的疗效尤佳。,6. 治疗肥厚型心肌病 可减轻高血压引起的左室肥厚,非二氢吡啶类作用较优。 Verapamil可改善运动耐量及舒张功能,减轻心肌缺血,减轻左室流出道狭窄。但因其轻度减轻心脏后负荷,可使左室腔与流出道间压力梯度增高,不宜用于梗阻型心肌病的治疗。,7. 抗动脉粥样硬化 防止新的血管损伤形成,延缓动脉粥样硬化的发展。,(二) 其他系统疾病,1. 脑血管疾病 预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛 治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等 防治偏头痛,2. 周围血管性疾病 雷诺病(Ra
11、ynauds disease),3. 呼吸系统疾病 原发性肺动脉高压、低氧血症 支气管哮喘尤运动性哮喘,4. 其他 防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等,第三节 体内过程及不良反应,本类药物均为脂溶性药物,口服给药易被胃肠道吸收,但因首关消除明显,其生物利用度不高。血浆蛋白结合率较高,血浆游离药物浓度较低。主要在肝代谢,t1/2相差较大(1.364 h)。其代谢产物主要经肾排出,肾原形排泄极少。,一、体内过程,Tab. 21-3. Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists.,Tab 21-3. Pharmacokinetic
12、 parameters of common calcium antagonists.,二、不良反应,常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿,在二氢吡啶类药物中更为多见。胃肠道反应有恶心、食管反流、呕吐。Verapamil还可引起便秘,长期治疗偶牙龈增生。,严重的不良反应如低血压。在左室收缩功能降低患者,可加重心力衰竭;在心脏传导系统疾病患者,会导致心动过缓或心脏停搏。多发生在服用verapamil和diltiazem的患者。,基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦综合征和房室结传导阻滞的患者慎用。顺行性旁路传导(如Wolff-Parkinson-White综合征)、逆行性折返型心律失常、心房纤颤、
13、室性心动过速和复合性心动过速患者禁用。二氢吡啶类药物禁用于严重动脉粥样硬化患者。,第四节 常用的钙通道阻滞药,维拉帕米(verapamil,异搏定,isoptin),【药理作用】 1. 对心脏的作用 降低窦房结自律性,减慢房室结传导,对心脏的负性肌力作用强。对心脏的抑制作用较diltiazem和nifedipine明显。 2. 对血管的作用 舒张冠状动脉,增加缺血心脏冠状动脉流量和冠状动脉侧支循环。舒张外周血管,降低血压。其扩血管作用较二氢吡啶类弱,降压作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱。,【体内过程】 口服吸收完全,但生物利用度低(10%20%)。 口服后2 h 发挥作用,5 h 达高峰。
14、静脉注射后,降压作用在 5 min 达高峰,而负性传导作用10 20 min达高峰。 主要经肝代谢生成去甲维拉帕米,后者扩血管作用为verapamil的20%。代谢物70%以上经肾脏排出,15%经肠道排出,仅3% 4%以原形从肾脏排出。严重肾衰竭情况下应减量使用。,【临床应用】 (1) 室上性心动过速(首选药) (2) 心房扑动及心房颤动 (3) 劳累型心绞痛及变异型心绞痛 (4) 轻、中、重度高血压 (5) 肥厚型心肌病,【不良反应】 常见便秘。头痛、面红、眩晕及瘙痒等少见。 静脉注射可能出现低血压,其次为房室传导障碍,尤其在窦房结及房室结功能不良患者。严重者可致室性停搏。 病窦综合征、房室
15、传导障碍、心动过缓、洋地黄中毒、低血压、心力衰竭、孕妇等禁用。,【药物相互作用】 与受体阻断药合用时,易致心动过缓甚至室性停博。 可减少digoxin、quinidine和cyclosporine清除率,增加后者毒性。 Phenobarbital 能加速verapamil 代谢,降低其疗效。,硝苯地平(nifedipine; 硝苯吡啶、心痛定 ),【药理作用】 1. 对血管的作用 扩血管作用较其心脏抑制作用强10倍。 选择性扩张阻力血管,对高血压患者血压降低更显著。 明显扩张冠状血管,解除冠状动脉痉挛,增加冠状动脉血流量。,2. 对心脏的作用 对离体心脏有轻度负性肌力作用,对房室结抑制较弱。
16、全身给药时,由于扩血管作用引起心率加快,心收缩力加强,从而抵消其对心脏的直接抑制作用。,【体内过程】 舌下给药吸收 90%,口服吸收率40%70%。 血浆蛋白结合率90%。舌下含服3 min或口服20 min后出现抗高血压作用,持续 8 12 h。主要经肝药酶代谢,代谢产物无药理活性。主要经肾脏排泄。,【临床应用】 (1) 抗高血压 不同程度高血压 (2) 抗心绞痛 变异型心绞痛首选 (3) 抗心力衰竭 心肌缺血或高血压引起的急性左心衰竭 (4) 治疗雷诺综合征 (5) 其他 肺动脉高压,【药物相互作用】 与血浆蛋白结合率高的phenytoin、quinidine、digitoxin、coumarin合用,可竞争性抑制,使药物作用和毒性增加。 Propranolol 可增加nifedipine的生物利用度,diltiazem可提高其血浆水平,cimetidin