第14章-抗精神失常药-全

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1、第14章 抗精神失常药,精神障碍袭向现代人,概 述,精神失常（psychiatric disorders）是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。 1、精神分裂症 2、抑郁症 3、躁狂症 4、焦虑症,治疗这类疾病的药物 统称为抗精神失常药。 根据临床用途，分为三类： 1、抗精神病药（antipsychotic drugs）、 2、抗躁狂抑郁症药（antimanic and antidepressive drugs） 3、抗焦虑药（antianxiety drugs）,病 例,男，42岁，半年前渐渐发现邻居常“话里有话”，内容多涉及患者的隐私，怀疑自己的房间被人录音、摄像。 三个月前，患者听到

2、脑子里有一个自称“国家安全部少校”的人同自己讲话，声称他已成为“全国一号嫌犯”，正在对他实施全面监控。以后又出现一个自称是“老书记”的女声为患者辩解，说患者是一个好同志。,病 例,“少校”与“书记”在许多方面都发表针锋相对的意见，令患者不胜其烦。 半月前，患者多次走访各个政府部门，要求“澄清事实”、“洗脱罪名”，并计划给世界各大报章写信，申诉自己“受人迫害”的经过。,脑内主要的DA神经通路 及其功能,1. 黑质纹状体（nigro-striatal） DA系统： 起自中脑黑质，支配尾核和壳核。调控锥体外系运动功能。 功能降低PD 功能亢进舞蹈症（Chorea）,2. 中脑-皮质（meso-cor

3、tic） DA系统,起自中脑顶盖腹侧区，支配额叶、 前额叶皮层。调控认知、思维、意识 活动。,3. 中脑边缘叶（meso-limbic） DA系统：,起自中脑顶盖腹侧区，支配杏仁核、 嗅结节、膈区、隐核等边缘脑区。是情 绪和感情的表达中枢。 2、3功能亢进精神分裂症。,4. 结节漏斗(tuberoinfundibular) DA系统：,起自下丘脑，支配垂体。调控垂体 激素释放。 5. 延脑DA神经元 兴奋时产生中枢性呕吐。,DA受体亚型,据DA受体与G蛋白的耦联关系和信号转导表现的特性，DA受体分为D1和D2亚型。 D1通过GS蛋白介导，激活AC，脑内cAMP升高。 D2通过Gi蛋白介导，抑制

4、AC，脑内cAMP减少。,DA受体亚型,DA能神经通路（4条） 1、中脑-边缘叶通路：与情绪及行为活 动有关。 2、中脑-大脑皮质通路：与认知、思想、感觉、理解精神有关。 3、结节-漏斗通路：与调控下丘脑某些激素的分泌有关。 4、黑质-纹状体通路：与锥体外系的运动功 能有关。 延髓化学感受区 DA受体,爱情的多巴胺规律,在人类深邃的大脑中心部位丘脑里，贮藏着丘比特之箭，它的叫多巴胺。 一见钟情或经过多次了解产生爱慕之情时，大脑中的多巴胺等神经递质就源源不断地分泌，势不可挡地汹涌而出。于是，我们就有了爱的感觉。 多巴胺分泌旺盛期限平均为30个月,精神病又称精神分裂症，主要表现病人的思维、情感、行

5、为发生异常障碍，以精神活动和环境不协调为特征，多发病于青壮年 “分裂”: 精神活动和行为与客观现实相脱离为主要特征。根据临床症状，将其分为两型 型: 阳性症状（幻觉、妄想）为主，正常功能的夸大或歪曲，幻觉、妄想、思维形式障碍、离奇行为等 型: 阴性状症（情感淡漠，主动性缺乏）为主。正常功能的减弱或丧失，思维情感淡漠、意志缺乏、疏远群体等：,精神分裂症,I型,II型,阳性症状（幻觉和妄想）为主,阴性症状 （情感淡漠、主动性缺乏等）为主,抗精神病药又称神经松弛药（neuroleptics）。 主要用于治疗精神分裂症，也称为抗精神分裂症药（antischizophrenic drugs） 本章述及药

6、物大多对型治疗效果好，对型则效果较差甚至无效。,第一节 抗精神病药,1952年以前 临床精神病治序： 电休克、 胰岛素低血糖休克、 外科手术（获奖）等 抗精神病治序的里程碑: 氯丙嗪: 1950年合成，1952年临床 在临床中偶然发现其抗精神病作用；为第一个抗精神病药物,精神分裂症病因假说,结节漏斗通路: 与内分泌功能有关,精神活动、思维、情感,脑内DA神经系统及其功能,中脑-边缘系统通路 中脑-皮质通路,黑质纹状体通路: 所含DA占全脑含量70%以上; 是锥体外系运动功能的高级中枢,DA 帕金森病（帕金森综合症） DA 不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）,催乳素分泌 促性腺激素、糖皮质激素、生

7、长激素分泌,根据化学结构可将常用抗精神病药分为 吩噻嗪类（phenothiazines）、 硫杂蒽类（thioxanthenes）、 丁酰苯类（butyrophenones）、 及其他类 药物。,一、吩噻嗪类,药物： 二甲胺类：氯丙嗪（chlorpromazine） 哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪 哌啶类：硫利达嗪（甲硫达嗪）,机制：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统D2样受体,作用强弱： 哌嗪类 二甲胺类 哌啶类 以氯丙嗪应用最广,氯丙嗪 Chlorpromazine *（冬眠灵wintermin）,口服或注射均易吸收，90%与血浆蛋白结合。 脂溶性高，肝、脑含量高，脑中为血中10倍。

8、肝微粒体酶系代谢，首关效应明显。 t1/2为30小时，个体差异大。,药 动 学,氯丙嗪 （chlorpromazine）,冬眠灵 （wintermine）,阻断DA受体,阻断肾上腺素受体,阻断M胆碱受体,抑制下丘脑体温调节中枢,延脑催吐 化学感受区,结节漏斗系统,黑质纹状体通路,控制兴奋躁动状态， 神经安定作用,镇吐,内分泌调节作用,锥体外系反应,（D2-R）,血压下降,口干、便秘、视物模糊,可降低正常和发热体温,1中枢神经系统 （1）抗精神病作用: 正常人：一次口服100mg后，安定、镇静、感情淡漠和对周围事物少起反应，安静中易诱导入睡。 精神病患者：安静、迅速控制兴奋躁动。继续用药，幻觉、

9、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理。 抗幻觉及抗妄想：6w6m才显效，且无耐受性。,主治各型精神分裂症，对 急性患者疗效较好，但无根治作用，必须长期服用。 治疗躁狂症及其他精神病伴有的兴奋、紧张及 妄想等症状。 加重阴性症状，“疯子”变“呆子”,抗精神病的作用机制,中枢多巴胺受体可分为D1和D2两种亚型 吩噻嗪类是D2受体的强大拮抗剂。 阻断中脑-边缘叶及中脑-皮质通路中的D2受体 其他阻断作用：中枢胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体和5-HT受体,（2）镇吐作用,（3）对体温调节的影响,（4）加强中枢抑制药的作用 加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。合用减

10、量 2自主神经系统 受体阻断作用，（翻转Adr的升压） 抑制血管运动中枢，并直接舒张血管平滑肌。反复用药作用减弱，不适于高血压。 阻断M胆碱受体，但作用弱，无治疗意义。,3、 对内分泌系统 影响,阻断CNS D2受体作用小结,作用与用途小结： 1.CNS 抗精神病作用: 安定、催眠、镇静 镇吐： 调温：低温麻醉、冬眠合剂 加强中枢抑制药的作用 2自主神经系统： （1）-R 阻断 （2）M-R阻断 3内分泌系统：使催乳素,不良反应,1. 一般不良反应 中枢抑制：嗜睡、困倦、无力等； M-R阻断：阿托品样作用视力模糊、心动过 速、口干、便秘等 受体阻断：鼻塞、体位性低血压等。 刺激性较强，不应皮下

11、注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎。,2锥体外系反应 是长期大量应用氯丙嗪治疗精神分裂症时最常见的副作用。 锥体外系反应 震颤麻痹综合症（药源性帕金森综合征 ） 静坐不能 急性肌张力障碍 纹状体DA功能减弱，Ach功能增强所致 迟发性运动障碍：,原因：阻断黑质-纹状体通路的D2样受体，使ACh功能相对增强。 改善：减量、停药及中枢性抗胆碱药苯海索 迟发性运动障碍：长期（1年）和大药量阻断突触后膜DA受体，使DA受体数目增加。黑质纹状体DA功能相对增强。 应用胆碱受体阻断药反可使之加重。 若早期发现及时停药可以恢复。,3. 静注或肌注后，可出现体位性低血压， 禁用肾上腺素。可用去甲肾上腺素和 阿拉

12、明 4过敏反应 常见皮疹、光敏性皮炎。 少数患者出现肝细胞内微胆管阻塞性黄疸。也有少数患者出现急性粒细胞缺乏，应立即停药，并用抗生素预防感染。,急性中毒： 一次吞服超大剂量（12克）昏睡、血压下降达休克水平，并出现心动过速、心电图异常，应立即进行对症治疗。,氯丙嗪抗精神病作用机理,禁忌证,降低惊厥阈，诱发癫痫，有癫痫史者禁用。 昏迷患者（特别是应用中枢抑制药后）禁 严重肝功能损害者禁用。 伴有心血管疾病的老年患者慎用,其他吩噻嗪类药物 奋乃静（perphenazine） 氟奋乃静（fluphenazine） 三氟拉嗪（trifluoperazine） 抗精神病作用强， 锥体外系副作用也很显著，

13、 镇静作用弱。 心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较轻 其中以氟奋乃静和三氟拉嗪疗效较好，最为常用，而奋乃静疗效较差。,哌啶类：,硫利达嗪（thioridazine，甲硫达嗪）疗效不及氯丙嗪，但锥体外系反应少见，而镇静作用强。,二、硫杂蒽类 氯普噻吨（chlorprothixene）(泰尔登,tardan） * 相比氯丙嗪 镇静作用强 有较弱的抗抑郁作用。 抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用弱， 而抗肾上腺素作用和抗胆碱作用较弱。 适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等。 副作用为锥体外系反应，与氯丙嗪相似。,三、丁酰苯类 氟哌啶醇（haloperidol）* 阻

14、断D2样受体作用强于氯丙嗪 抗精神病作用及锥体外系反应均很强，镇静、降压作用弱。 常用于治疗以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症。 镇吐作用较强，用于多种疾病及药物引起的呕吐，对持续性呃逆也有效。 同类氟哌利多（droperidol）作用维持时间短，临床常与芬太尼合用作 安定麻醉术。,四、二苯氧氮平类：,氯氮平（Clozapine）,广谱神经安定剂,疗效与氯丙嗪相似，作用迅速,作用强，也适用于慢性患者；对其他药无效者亦有效,特点,锥体外系症状轻,缺点,可引起粒细胞降低，不是首选药,机制,特异性阻断D4-R 调节5-HT与DA平衡 “5-HT-DA受体阻断药”,五、苯酰胺类：舒必利（s

15、ulpiride）* 选择性D2受体拮抗剂 对急、慢性精神分裂症有较好疗效， 对长期用其他药物无效的难治病例也有一定疗效。 无明显镇静作用，对植物神经系统几无影响， 镇吐强，氯病嗪150倍（又叫止呕灵） 不良反应少，锥体外系反应轻微。,六、二苯丁吡啶类：五氟利多（penfluridol） 为长效抗精神病药。 一次用药后7天，血中仍可检出。每周口服一次即可维持疗效。 疗效与氟哌啶醇相似，但无明显镇静作用。 副作用中以锥体外系反应常见。 适用于急慢性精神分裂症，尤适用于慢性患者维持与巩固疗效。,七、新型非典型抗精神病药： 利培酮 risperidone,与5-HT2受体和D2受体高亲和力，改善精神

16、分裂症的阳性症状。锥体外系反应轻。 该药可用于急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性阴性症状，也可减轻与精神分裂症有关的情感症状如抑郁、焦虑等。 对需要警觉性的活动有影响，避免驾驶等精密操作。,喹硫平 quetiapine,该药能与D1、D2、5-HT2受体相结合。 对阳性症状的控制好，对阴性症状疗效稍差。个体差异较大，治疗初始剂量需小。 主要用于治疗精神分裂症患者或有精神异常的老年患者。 锥体外系反应少。,齐拉西酮 ziprasidone,对多巴胺D2、5-HT2和1受体的亲和性都很强，有效治疗精神分裂症阴性、阳性症状。 该药延长Q-T间期的作用强于其他非典型抗精神病药，因而有可能引起心律失常，用药时应进行心电图监测。,阿立哌唑 aripiprazole,对多巴胺D2 和D3 受体及5-HT1A和5-HT2A受体都有高亲和力，具有稳定多巴胺系统