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1、类风湿关节炎 (Rheumatoid Arthritis, RA),北医三院风湿免疫科 赵金霞 刘湘源,内 容,概况 病因及发病机制 病理 临床特点及实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗及治疗进展,类风湿关节炎概述 -概念,全身性自身免疫病 慢性炎性关节病变为特征 全身多系统受累,类风湿关节炎概述 -发病情况,累及所有人种 任何年龄均可发病,30-50岁高峰,男女之比1:3 发病率为22-60/10万,患病率0.3%-1.5%(我国0.26%-0.5% ),类风湿关节炎在国内的现状,现象:误诊误治多 误区:“不治之症” 结论:可完全缓解,诊断正确 +治疗规范,内 容,概况 病因及发病机制 病理 临
2、床特点及实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗及治疗进展,类风湿关节炎的病因及发病机制 抗原介导,多因素参与,感染和自身免疫反应是发病和病情迁延的中心环节 内分泌、遗传和环境因素使易感性增加,类风湿关节炎的病因及发病机制 遗传因素,单卵双生子同患机率27% 双卵双生子同患机率13% 不同种族类风湿关节炎患者的HLA-DR4检出率增高,类风湿关节炎的病因及发病机制 内分泌因素,更年期女性发病率明显高于同龄男性及老年女性 患者体内的雄激素及其代谢产物明显降低 雌二醇可促进炎性细胞因子(IL-1、IL-6及TNF-)的产生,而孕酮和睾酮相反 妊娠后多数患者的病情明显好转,而分娩后1-3个月常有病情加重,类
3、风湿关节炎的病因及发病机制 感染因素(细菌),最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助菌体蛋白与类风湿关节炎自身蛋白的交叉免疫反应而致病 结核杆菌: 65KD热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同 奇异变形杆菌:菌体表面抗原与HLA-DR4及型胶原1链有相同序列,类风湿关节炎的病因及发病机制 感染因素(病毒),EB病毒:含有DRb1*0401中共同序列QKRAA 细小病毒:类风湿关节炎滑膜表达该病毒的VP-1序列 其它与RA可能有关的病毒:巨细胞病毒,肝炎病毒及多种逆转录病毒如慢病毒、型人T细胞病毒、型和型人类免疫缺陷病毒,Q谷氨酰胺,K赖氨酸,R精氨酸, A丙氨酸,类风湿关
4、节炎的病因及发病机制 感染因素,蛋白质来源 氨 基 酸 序 列 DR1*0401 DLLEQKRAAVDTYC EBVgp110 QNQEQKRAAQRAAG 大肠杆菌 LTDSQKRAAYDQYG 布鲁菌 LKDPQKRAAYDRFG 新月柄杆菌 LSDSQKRAAYDRFG 乳酸乳球菌 LSDEQKRAAYCQYG 流感嗜血杆菌 LGVDQKRAAYDQYG,Q谷氨酰胺,K赖氨酸,R精氨酸, A丙氨酸,类风湿关节炎的病因及发病机制 分子模拟假说,与类风湿关节炎有关的细菌或病毒的蛋白中含一段共同序列QK/RRAA,而该序列可见于关节软骨内的糖蛋白、型胶原蛋白及A型滑膜细胞表面的HLA-DR4
5、/DR1抗原等 当上述细菌或病毒蛋白进入机体后,其QK/RRAA多肽可诱导产生抗体,该抗体既可与外源性抗原形成免疫复合物,又可与自体抗原结合,引起病理性自身免疫反应,类风湿的发病机制,APC=抗原递呈细胞 TCR=T细胞受体 M=巨噬细胞 PMC=多形单个核细胞 HSP热休克蛋白 PGE前列腺素E LT4=白三烯4,携带T细胞受体的CD4+T细胞可能是RA的主要驱动细胞 T细胞受体与DR4/DR1提呈的抗原或超抗原结合,激活T细胞,引起对“静止”自身抗原的免疫反应,产生细胞因子,活化B细胞及引起滑膜的炎性病变,类风湿关节炎的病理,正常,类风湿关节炎,滑膜,软骨,关节囊,滑液,炎性滑膜,血管翳,
6、主要细胞类型: T 淋巴细胞 巨噬细胞,次要浸润细胞: 成纤维细胞 浆细胞 内皮细胞 树突状细胞,主要细胞类型: 中性粒细胞,Keystone E, et al. Rheum Dis Clin North Am. 1998, 24:629-639 Fox DA. Arch Intern Med. 2000,160:437-444,类风湿关节炎的病理,骨,衬里层细胞增生,单核细胞浸润,软骨,血管翳,多性性渗出物,纤维化,单个核细胞,正常滑膜仅1-2层滑膜衬里细胞,其中20%-30%为A型滑膜细胞(类巨噬细胞) 类风湿关节炎可增厚达3-7层,以A型滑膜细胞增殖为主,主要分布在里表层,类风湿关节炎的
7、病理,膝关节镜下: 血管化的滑膜绒毛增生,绒毛状滑膜增生,类风湿关节炎的病理,手术所见:滑膜肥厚,关节软骨破坏,类风湿关节炎的病理,膝关节置换术后标本:关节和软骨明显破坏,类风湿关节炎的病理,光镜:滑膜衬里层细胞(A,B型滑膜细胞构成)明显增生,衬里层下有炎细胞浸润(主要为淋巴细胞,浆细胞和巨噬细胞)(HE染色),正常滑膜,增生滑膜,衬里层,衬里层下,类风湿关节炎的病理,高倍镜下:滑膜衬里层细胞增生,衬里层下的炎细胞浸润(HE染色),A型滑膜细胞,B型滑膜细胞,类风湿关节炎的病理,血管翳入侵关节软骨:关节置换术患者的关节表面,显微镜下显示血管翳已代替了软骨(左)或正入 侵剩下软骨 (右)(HE
8、染色),内 容,概况 病因及发病机制 病理 临床特点及实验室检查 诊断及鉴别诊断 治疗及治疗进展,类风湿关节炎的发病形式及特点,起 病 特 点 比率(%) 形 式 急性(亚急性) 46 慢性 54 部 位 小及中关节 48 大关节 29 大、中、小关节 23 类 型 单关节 21 少关节 44 多关节 35,类风湿关节炎的关节受累特点,小关节:近端指间,掌指,腕 及跖趾关节 多关节:多5个 对称性:早期可单侧受累 持续性:6周,但因病程而异 晨僵:1小时,类风湿关节炎的关节受累统计,多关节受累：75 手足小关节:60% 大关节:30 大关节和小关节:10,单关节受累: 25% 膝关节:50%
9、肩、腕、髋、踝或肘关节:50%,类风湿关节炎的关节受累的分布,环杓关节 10%,肩锁关节 50%,颞颌关节 30%,近端指间和掌指关节90%,颈椎 40%,肩关节 60%,胸锁关节 30%,髋关节50%,肘关节 50%,膝关节 80%,腕关节 80%,跖趾关节 90%,踝和距骨下关节 80%,类风湿关节炎晚期的关节畸形,掌指关节的尺侧偏移,类风湿关节炎晚期的关节畸形,天鹅颈样畸形:远端指间关节屈曲,近端指间关节过伸,类风湿关节炎晚期的关节畸形,手纽扣花样畸形：近端指间关节屈曲，远端指间关节过伸,类风湿关节炎晚期的关节畸形,近端指间关节屈曲畸形,类风湿关节炎的关节受累特点,骨质疏松 囊性变 侵蚀
10、性改变 关节融合,早期,晚期,类风湿关节炎的关节受累特点,早期: 掌指关节囊性变,类风湿关节炎的关节受累特点,晚期: 关节破坏、固定、半脱位和脱位等,类风湿关节炎的关节受累特点,晚期(肘关节):软组织肿胀,关节破坏, 间隙变窄,骨增生,类风湿关节炎的关节周围特点,Baker囊肿(腘窝囊肿):内有粘稠液体,可破裂进入小腿,类风湿关节炎的关节周围特点,腱鞘囊肿:常在关节伸侧,内有粘稠液体,注射激素有效,类风湿关节炎的关节外表现,全身表现:发热、乏力、体重下降等 皮下结节 血管炎:皮疹、皮肤溃疡、巩膜炎等 脏器受累:贫血,心脏,脾,肺,神经系统,淋巴结肿大,类风湿关节炎的关节外表现 -类风湿结节(皮
11、下),国内发生率为5%15%,而西方患者可达30%40%(最多见的关节外表现) 多发于尺骨鹰嘴下方、膝及跟腱附近等易受摩擦骨突部位 硬性结节,多紧贴骨面, 不易活动,一般不痛或 触痛,类风湿关节炎的关节外表现 -类风湿结节(其他部位),可发生在内脏血管,尤其在摩擦多的部位，如胸膜(右图)、心包表面(左下图)、甚至心内膜(可引起心脏症状及体征) 胸膜和心包膜的结节多无任何表现,胸膜,类风湿关节炎的关节外表现 -类风湿结节,还偶见于中枢神经系统(右下图)、巩膜、心和肺,类风湿关节炎的关节外表现 -类风湿结节病理,中心部为纤维蛋白样坏死 外周栅栏样排列的上皮细胞及成纤维细胞 最外层为淋巴和浆细胞及纤
12、维肉芽组织,类风湿关节炎的关节外表现 -血管炎,重症表现,多与HLA-DR4有关 多见于类风湿因子(+),伴淋巴结病及骨质破坏明显者 以中小动脉的血管外膜病变为主,类风湿关节炎的关节外表现 -血管炎,表现依受累血管大小及部位不同而多样 较大血管可致指(趾)坏疽,梗塞,溃疡及内脏损害 小血管可致紫癜,网状青斑,瘀斑及毛细血管扩张等,类风湿关节炎的关节外表现 -胸膜肺表现,多见于类风湿因子阳性或伴皮下结节的重症男性患者 尘肺(Caplan综合征)、非尘肺性肺内结节 渗出性胸膜炎 间质性肺炎 肺动脉高压等,类风湿关节炎的关节外表现 -间质性肺炎,病理类型可为弥漫性肺泡损伤、非特异性间质性肺炎、普通型
13、间质性肺炎、闭塞性机化性细支气管炎和慢性淋巴细胞性间质性肺炎,类风湿关节炎的关节外表现 -心脏受累,心包炎(右下图) 最常见 多见于有类风湿结节,血管炎,类风湿因子阳性及病情活动者 为非特异性炎性病变 极少发生心包填塞及缩窄性心包炎,类风湿关节炎的关节外表现 -心脏受累,非特异性心瓣膜炎:以主动脉瓣受累常见,表现为弥漫性瓣膜增厚和纤维化 心肌炎 10% 极少发生冠脉炎 可导致不完全或完全性房室传导阻滞及其它心律不齐,类风湿关节炎的关节外表现 -贫血,在国内最多见, 发生率16%-62 程度与病情活动有关 多为慢性病性贫血,多不严重(正细胞正色素) 缺铁性贫血约占25,与铁代谢障碍有关,类风湿关
14、节炎的关节外表现 -眼部病变,主要包括浅层巩膜炎(图A)、巩膜软化(图B)角膜炎及继发性眼干燥症,A,B,类风湿关节炎的关节外表现 -眼部病变,坏死性巩膜炎导致巩膜极端变薄,导致下层的虹膜突出,类风湿关节炎的关节外表现 -神经系统病变,多因免疫复合物和补体等引起的血管炎或神经末梢变性及脱髓鞘 常见神经病损 感觉型周围神经病 混合型周围神经病(感觉和运动性神经损害,后者顽固) 多发性单神经炎(多见于腓总,胫,尺及桡神经等) 颈脊髓神经病 嵌压性周围神经病,类风湿关节炎的关节外表现 -神经系统病变,嵌压性周围神经病:右手出现腕管综合征(正中神经在腕管中受压,引起以手指麻痛乏力为主的证候 群),鱼际肌 萎缩,类风湿关节炎的关节外表现 -肾脏损害,与血管炎有关的原发性肾损害:较少发生 与药物等有关的继发性肾损害: 常见,鉴别较难,
