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1、广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院 介入血管瘤科 陈昆山,儿童视网膜母细胞瘤经导管眼动脉灌注化疗,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,一、概述,视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma ， RB) 是儿童最常见的眼内恶性肿瘤，发病率约为115 000 至120000，国内活产儿发病率为 111 800 至123 160。占儿童致盲原因的5% ，发病年龄90%小于3岁 。 无种族，无地域及性别差异。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,一、概述,根据联合国2004年的人口统计调查，我国发病人数是仅次于印度、位居世界第二多的国家 。 单眼发病约占60%，发病
2、年龄平均27个月；双眼发病约占40%，发病年龄平均7.2个月 。 三侧性视网膜母细胞瘤是指在双眼发病的基础上，颅内出现原发肿瘤，多发于蝶鞍上（17%）或者松果体（83%），属于双眼发病的一种特殊类型 。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,一、概述,遗传型（占40）由患病的父母或父母为突变基因携带者遗传，或由正常父母的生殖细胞突变所致者，为常染色体显性遗传。 发病早，多为双侧，视网膜上有多个肿瘤病灶，易发生第二恶性肿瘤。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,RB1基因发生变异或者缺失，无法产生正常的pRB（视网膜母细胞瘤蛋白） 视网膜母细胞就会不停地增殖，无法分
3、化成正常的视网膜细胞，形成肿瘤。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,一、概述,非遗传型约占60，由患者本人的视网膜母细胞发生突变（体细胞突变）所致。 此型不遗传，发病较晚，多为单眼，视网膜上仅见单个病灶，不易发生第二恶性肿瘤。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,二、临床表现,多发生于婴幼儿，早期不易发现 根据肿瘤的表现和发展过程一般可分四期。 1.眼内生长期：外眼正常，因患儿年龄小，不能自述有无视力障碍，一般不易被早期发现。当肿瘤增殖突入到玻璃体或接近晶体时，瞳孔区将出现黄光反射，故称黑蒙性猫眼，此时常因视力障碍而瞳孔散大、白瞳症或斜视而家长发现。,广州市妇
4、女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,二、临床表现,眼底改变：圆形或椭圆形，边界清楚，单发或多发，白色或黄色结节状隆起，表面不平，大小不一，有新生血管或出血点，可为早期诊断提供一些临床依据。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,正常左眼眼底图,正常右眼眼底图,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,RB患儿眼底图,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,二、临床表现,国际眼内期视网膜母细胞瘤分级IIRC,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入
5、血管瘤科,二、临床表现,2.青光眼期：肿瘤体积逐渐增大，使眼压升高，引起继发性青光眼，出现眼痛、头痛、恶心、呕吐、眼红等。儿童眼球壁弹性较大，长期的高眼压可使球壁扩张，眼球膨大，形成特殊的所谓“牛眼“外观。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,二、临床表现,3.眼外期： （1）最早发生的是瘤细胞沿视神经向颅内蔓延。 （2）肿瘤穿破巩膜进入眶内，导致眼球突出；也可向前引起角膜葡萄肿或穿破角膜在球外生长，甚至可突出于睑裂之外，生长成巨大肿瘤。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,二、临床表现,4、全身转移期：转移可
6、发生于任何一期。 转移途径： （1）多数经视神经或眶裂进入颅内。 （2）经血行转移至骨及肝脏或全身其他器官。 （3）部分经淋巴管转移到附近淋巴结。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,三、治疗,治疗原则：RB治疗的首要目标是考虑肿瘤生长、转移，挽救患儿生命，其次是保留眼球，然后再考虑保存有用视力 。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,三、治疗,手术治疗(包括眼球摘除、眼眶内容物剜除) RB治疗的历史已有200年，1809年苏格兰医生James Wardrop开创手术治疗RB的先例，而眼球摘除也成为1920世纪世界上治疗RB的惟一和标准方法。 单纯的眼摘对于晚期
7、肿瘤仍为主要的首选方法,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,三、治疗,1921年美国Verhoeff医生开创放射治疗RB成功的先例，使眼球摘除和外部放射治疗成为半个多世纪以来世界上RB治疗学的两个基石。 外部放射治疗 肿瘤的位置起了决定作用 远离视神经，黄斑和锯齿缘的肿瘤，属于低危险性，预后较好。 缺点： 1.造成视神经损伤，白内障。 2.眼眶周围正常组织的损伤，例如眶骨，颅脑甚至对侧正常眼球。 3.眼眶发育畸形。 4.显著增加第二恶性肿瘤的发生率 （发生率随着时间而增加 ，尤其 对于遗传型的RB，继发第二肿瘤的危险更高 ）。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科
8、,三、治疗,随着生活质量的提高，许多家长希望能采取保守治疗的方法，希望在保证患儿生命的同时，尽可能地保存患儿眼球，甚至视力，提高患儿将来的生活质量 。 先通过化疗减少肿瘤的体积，再联合局部治疗的方法达到治愈目的，故也称“化学减容法” 。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,三、治疗,手术治疗 -三线治疗 外部放射治疗 -二线治疗 化疗减容+局部治疗(如激光光凝治疗、冷冻治疗、经瞳孔温热疗法治疗、浅层巩膜贴敷放射疗法) 。 -一线治疗,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,三、治疗,其它治疗方法，例如基因治疗，球内注射，靶向治疗，单克隆抗体等。,广州市妇女儿童医疗中
9、心 广州市儿童医院介入血管瘤科,三、治疗,化学治疗 国际上RB的主要化疗方案是CEV/CTV（卡铂、依托泊苷或替尼泊苷、长春新碱） CCTV方案（环孢霉素A成为CCTV方案 ） 环孢霉素A可以抑制RB细胞P-糖蛋白的高度表达，阻断细胞膜上的多重耐药泵，减少肿瘤细胞的耐药。 有效率：95%* 复发率：83%* （*Wilson M W, Galindo C R, Haik B G. Multigent chemotherapy as neoadjuvant treatment for multifocal intraocular retinoblastoma. Ophthalmology, 20
10、01,108(11):2106.),广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,三、治疗,全身性副作用：如粒细胞减少 、神经毒性 、化疗期间抵抗力低下，容易继发感染 。 临床耐药问题 继发性白血病 （近年世界范围内报导了16例全身化疗后导致急性白血病病例*） （*Gombos DS, Hungerford J, Abramson DH, et al. Secondary acute myelogenous leukemia in patients with retinoblastoma. Is chemotherapy a factor. Ophthalmology 2007;114:
11、137883.）,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,三、治疗,鉴于化学治疗的全身性副作用，临床耐药问题，以及导致继发性白血病等问题，国际同行对局部化疗（介入治疗）作了积极的探索。 由于文化的关系，在日本，经常遇到一些家庭宁愿视网膜母细胞瘤孩子未治疗而死亡，也不愿意让外科医生为其挽救生命的眼球摘除术。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,三、治疗,局部化疗的介入技术，即使用球囊导管阻碍颈内动脉穹窿上大脑供血，再经导管于球囊近端灌注化疗药，迫使化疗药大部直接进入眼动脉，起到局部化疗的作用。 缺点：因颅内血管大量分支及侧支的存在，大脑以及周 围血管分支仍接受了高浓度
12、化疗药。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,三、治疗,2006年始，美国同行开始探索能否直接将微导管插入眼动脉进行局部灌注化疗，这样可以使肿瘤局部达到极高的化疗药量，而全身所接受的化疗药则极少。 经导管眼动脉灌注化疗术(TOAC),广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,经导管眼动脉灌注化疗（TOAC）,经股动脉插管，将导管选择性插入眼动脉，行眼动脉灌注化疗（区域性动脉化疗）。 肿瘤组织药物的高浓度和正常组织药物较低浓度，从而降低全身毒副反应的靶向治疗方法。 本质：经供血动脉的局部化疗。,TOAC,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,操作方法,在全
13、麻下行（左侧或右侧）股动脉Seldingers穿刺术，注射肝素(75 IU/kg)全身肝素化。 插入4F Cobra导管于同侧颈内动脉。 使用微导管超选择眼动脉插管。 确定微导管在眼动脉管后，行选择性血管造影确认，可见眼球及肿瘤染色。 经微导管灌注化疗药物（化疗药物为Melphalan+卡铂 ，灌注化疗时间约30分钟）。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,眼动脉解剖图,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,左颈总动脉造影(正、侧位）,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,左侧颈内动脉造影（减影与不
14、减影对比）,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,选择性眼动脉造影,灌注化疗：美法仑5mg+卡铂20mg,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,颈内动脉及眼动脉超选择性造影,经微导管灌注化疗药物（化疗药物为Melphalan5mg+卡铂20mg ，灌注化疗时间约30分钟）。,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,病例资料,收集我院2009年1月至2011年4月连续70例行经导管眼动脉灌注化疗术的视网膜母细胞瘤（RB）患儿。 男性38例（54.29%），女性32例（45.71%）， 其中双眼RB25例（35.71%），单眼RB45例（64.29%）。,广
15、州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,70例患儿共95只病眼，行TOAC术154次，平均每例行2.2次，双眼同时行TOAC术55例（35.71%），共行眼动脉插管209次。 209次眼动脉插管中，197次成功插至眼动脉，技术成功率为94%，12次因眼动脉变异或颈内动脉痉挛等原因导致插管失败。,病例资料,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,62例84只眼资料完整病例，平均随访2月-2年4月，术后稳定25只眼（25/84，29.76%），其余59只眼（59/84，70.24%）复发或行眼摘。 经第一疗程化疗后，肿瘤基底最大直径平均缩小37.2%；肿瘤厚度平均缩小46.7
16、%。,病例资料,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,术后2只眼（2/84，2.38%）发生眼球萎缩。 25例出现结膜充血，12例眼睑稍肿胀，10例多泪，均于2-4周自行恢复。 所有病例均未发生白血病、肝肾功能及听力损害等严重化疗毒性反应。无导管相关并发症。 术后复发转移死亡5例（5/62，8.06%）,病例资料,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,2009年1月6日全麻下行经导管眼动脉灌注化疗术（TOAC）,首例：女性，3岁，左眼视网膜母细胞瘤,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,选择性眼动脉造影,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,介入治疗术前及术后眼底照片对照,术 前,术后一月,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,男性，2月，左眼视网膜母细胞瘤,眼动脉造影,左颈内动脉造影,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,术前术后眼底肿瘤变化,术 前,术后一月,广州市妇女儿童医疗中心 广州市儿童医院介入血管瘤科,术前术后对照,
