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1、儿童巨细胞病毒性疾病 诊断和防治,1956年由Smith和Weller等分别首次自患者组织中分离出HCMV。由于被感染的组织细胞增大，并具有巨大的核内包涵体，故而命名为巨细胞病毒。,由来,巨细胞包涵体,人巨细胞病毒（human cytomegalovirus,HCMV)， 正式命名为人疱疹病毒5型，其感染在我国极其广泛抗体阳性率：成人86%96%，孕妇95%左右，婴幼儿60%80%； 原发感染多在婴幼儿期； HCMV具有潜伏-活化的生物学特性，一旦感染，将持续终身。,一、生物学特性和致病性,生物学特性,HCMV是引起病理性和生理性免疫低下人群发生疾病的常见病原，亦是导致艾滋病和器官骨髓移植病人
2、严重疾病和增加病死率的重要病因。 HCMV基因呈时序级联表达，感染细胞后依次表达 即刻早期抗原(IEA：感染后1小时开始表达)、 早期抗原(EA：感染后24小时开始表达)、 晚期抗原(LA：感染后624小时开始表达)即结构抗原。,生物学特性,主要有两种类型： 产毒性感染（productive infection）：也称活动感染。感染细胞内有病毒复制，可有核内包涵体，可致细胞病变和溶解破坏。 潜伏感染（latent infection）：不能分离出病毒和检出病毒复制标志物，仅能监测HCMV-DNA。 上述两种感染可在机体特定条件下互相转换,生物学特性,HCMV感染类型,HCMV的细胞和组织嗜性非
3、常广泛，任何器官都能受到感染。 HCMV组织嗜性与宿主年龄及免疫状况密切相关。 胎儿和新生儿期：神经细胞和唾液腺对HCMV最为敏感，网状内皮系统也常受累。 年长儿和成人：免疫正常时，无论原发或再发感染，病毒多局限于唾液腺和肾脏，少数原发症状性感染者可累及淋巴细胞；免疫抑制个体，肺部最常被侵及，并常造成广泛组织、器官的播散型感染。 眼内和颅内HCMV感染主要见于宫内感染、免疫缺陷者。,HCMV的细胞和组织嗜性,不同孕期HCMV感染对新生儿的影响,器官发育期遭受感染 孕20周IgM阳性,足月新生儿为低体重 可有脑部等畸形,胚胎早期遭受感染 孕8周IgM阳性,孕早期（12周）就 可发生难免流产,孕晚
4、期遭受感染,器官发育基本完成， 感染对胎儿影响不大,HCMV是弱致病因子，对免疫正常的健康个体并不具明显毒力，绝大多数表现为无症状或亚临床型感染；病毒具有多种逃逸宿主免疫攻击和免疫监视的途径，使其侵入机体后得以长期存在。 有HCMV复制并不总代表有疾病过程，当有免疫抑制(生理性或病理性）时才易引起HCMV感染性疾病。,HCMV致病性,感染者是唯一传染源，HCMV存在于鼻咽分泌物、尿、宫颈及阴道分泌物、乳汁、精液、眼泪和血中。 原发感染尤其是先天感染者可持续排毒数年之久； 再发感染者可间歇排毒。,二、HCMV感染的流行病学,1、 传 染 源,母婴传播：先天感染(经胎盘传播)和围生期感染(产时或母
5、乳)。母乳排病毒高峰期为产后213周，哺乳时间超过1个月易导致婴儿感染。 水平传播：主要通过密切接触和医源性传播如输入带病毒血制品和移植带病毒器官或骨髓。 因婴幼儿期存在高感染率和高排病毒率，故易发生托幼机构内传播。,2、 传 播 途 径,人群普遍易感 发达国家，社会经济水准较高人群HCMV抗体阳 性率为4060，社会经济水准较低人群则达80以上。 发展中国家，80在3岁以前感染，成人感染 率近100。 我国一般人群HCMV抗体阳性率为8696， 孕妇95左右，婴儿至周岁时已达80左右。,3、人群易感性和流行状况,三、HCMV感染的临床分类,根据感染来源分类 原发感染：初次感染外源性HCMV。
6、 再发感染：潜伏病毒活化或再次感染外源性的 不同病毒株或更大剂量的同种病毒株。 无论有无症状，原发感染尤其是先天感染者可持续从唾液、尿液等体液中排病毒数年之久；再发感染者亦可间歇排病毒较长时间。,根据原发感染时间分类 先天性感染：于出生后14d内(含14d)，证实 有HCMV感染，胎盘传播所致。 围生期感染：于出生14d内证实无HCMV感染， 生后第312W内证实有HCMV感染，经产道、 感染性母乳或生后不久输注带病毒血制品获 得。 生后感染或获得性感染：在出生12W后经密 切接触、输血制品或移植器官等水平传播途 径获得HCMV感染。,根据临床征象分类 症状性感染：出现HCMV感染性疾病并排除
7、其他 病因。病变累及2个或2个以上器官系统时称全 身性感染，多见于先天感染和免疫缺陷者;若病 变主要集中于某一器官或系统，如肝脏或肺脏 时，则称HCMV性肝炎或HCMV性肺炎。 无症状性感染 可有2种情况：患儿有HCMV感染证据但无症状和 体征；或虽无症状，却有病变脏器体征和或 功能异常。后者又称亚临床型感染。 绝大多数儿童HCMV感染表现为无症状性或亚临 床型感染。,四、儿童HCMV性疾病的诊断,疾病高发人群 母亲孕期有原发感染或再发感染的新生儿 一岁以下婴儿 HIV患儿 接受骨髓、干细胞或实体器官移植者 大剂量或长期免疫抑制剂或糖皮质激素治疗者 其他免疫抑制剂的患儿,一、诊断依据,先天感染
8、 HCMV肝炎 HCMV肺炎 输血后综合征 单核细胞增多样综合征 免疫抑制儿童的症状性感染,二、临床特征,先天感染,1.先天性症状性感染 约510先天感染较为严重，尤其是原发性HCMV感染母亲所生婴儿，常有多系统器官受损。 临床上以黄疸(直接胆红素升高为主)和肝脾大最常见。 可有血小板减少性瘀斑，中枢神经系统受累如头小畸形、脑室扩大伴周围钙化灶、感音性耳聋、神经肌肉异常、惊厥和视网膜脉络膜炎。 外周血异形淋巴细胞增多，脑脊液蛋白增高和肝功能异常。可见腹股沟疝、腭裂、胆道闭锁、心血管畸形和多囊肾等畸形。,先天性症状性感染严重者可死亡。 幸存者非神经损害多可恢复，但神经性损害常不可逆，约90有后遗
9、症包括智力障碍、感觉神经性耳聋(症状性感染发生率2550；无症状性感染1015，可呈晚发性或进行性加重)、神经缺陷和眼部异常等。 部分儿童可有语言障碍和学习困难。,先天感染,多累及中枢神经系统以外脏器。围生期感染者很少有后遗症，但在早产儿和高危足月儿，特别是生后2月内开始排病毒的早产儿发生后遗症危险性增加。生后感染者不发生后遗缺陷。,2.围生期及生后症状性感染,先天感染,多见于婴幼儿，尤其是婴儿，可呈黄疸型或无黄疸型或亚临床型。有轻中度肝大和质地改变，常伴脾大；黄疸型常有不同程度淤胆；血清肝酶轻中度升高。轻者有自愈性。,HCMV肝炎,多见于6个月以下原发感染的幼婴。多无发热，可有咳嗽、气促、肋
10、间凹陷，偶闻肺部啰音。X线检查多见弥漫性肺间质病变，可有支气管周围浸润伴肺气肿和结节性浸润。部分病儿同时伴肝损害。,HCMV肺炎,多见于新生儿期输血后感染者。临床表现多样，可有发热、黄疸、肝脾大、溶血性贫血、血小板减少、淋巴细胞和异淋增多。常见皮肤灰白色休克样表现。亦可有肺炎征象，甚至呼吸衰竭。在早产儿，特别是极低体重儿病死率可达20以上。,输血后综合征,多为年长儿原发感染的表现，婴幼儿期也可发生。可有不规则发热、不适、肌痛等，全身淋巴结肿大较少见，渗出性咽炎极少，多在病程后期(发热12周后)出现典型血象改变(白细胞总数达lO20109/L，淋巴细胞50，异淋5)；90以上血清肝酶轻度增高，持
11、续46周或更久，仅约25有肝脾大，黄疸极少见。,类传染性单核细胞增多症,最常表现为类传染性单核细胞增多症，但异淋少见。部分因免疫抑制治疗有白细胞减少伴贫血和血小板减少。 其次为肺炎，在骨髓移植者最为多见和严重。 HCMV肝炎在肝移植受者常与急性排斥反应同时存在，以持续发热，肝酶升高，高胆红素血症和肝衰竭为特征。 肾移植者可发生免疫复合物性肾小球肾炎。 胃肠道疾病常见于艾滋病及骨髓、肾和肝移植者，病变常累及整个胃肠道，内镜可见溃疡，严重时见出血性和弥散性糜烂。 还可发生脑膜脑炎、脊髓炎、周围神经病和多发性神经根炎等神经系统疾病。,免疫抑制儿童的症状性感染,直接证据：诊断HCMV疾病首先需要寻找活
12、动性HCMV感染的实验室证据 1.病毒分离：是诊断活动性HCMV感染的“金标准”，采用小瓶培养技术检测。 2.病毒颗粒和巨细胞病毒包涵体(阳性率低)。 3.病毒抗原，如IEA、EA和pp65等；,三、病毒学证据,4.逆转录PCR法检测病毒特异性基因转录产物，阳性表明活动性感染。 5.实时荧光定量PCR法检测病毒特异性DNA载量。HCMV DNA载量与活动性感染呈正相关，高载量或动态监测中出现载量明显升高提示活动性感染可能。 在新生儿期检出病毒DNA是原发感染的证据。 假阴性：严重免疫缺陷者或幼婴可出现特异性IgM抗体假阴性。 假阳性：体内高水平IgG或类风湿因子可致特异性IgM抗体假阳性。,间
13、接证据 主要来自特异性抗体检测。 1.原发感染证据： 动态观察到抗HCMV IgG抗体的阳转； 抗HCMV IgM阳性而抗HCMV IgG阴性或低亲和力IgG阳性。 2.近期活动性感染证据： 双份血清抗HCMV IgG滴度4倍增高； 抗HCMV IgM和IgG阳性。,血象：可有贫血和血小板减少，末梢血表现为单个核细胞增多，涂片可见较多的异常淋巴细胞。 肝功能：黄疸患儿血清胆红素增高，并可伴有血清转氨酶上升。 B超检查：可以发现先天性感染所致的各种胆道畸形，以及肝脏病变的程度。,四、实验室检查,病原学诊断方法 病毒分离（金标准）采用小瓶培养技术（shell vial assay）检测培养物中病毒
14、抗原可缩短检出时间；将尿等体液或组织标本接种到人胚肺纤维母细胞上，14周内可见细胞致病作用。 利用免疫标记技术检测病毒抗原，可将培养物中病毒检测时间缩短至1248小时。 病毒分离阳性表明有活动性HCMV 感染,实验室检查,HCMV标志物的检测 用光镜直接在样本中寻找典型病变细胞和包涵 体（该方法阳性率低）。本病的特征性病变为 受染细胞体积增大，胞质和胞核内可见包涵体 ，因而本病在病理学上又名巨细胞包涵体(CID),实验室检查,实验室检查,组织病理切片用苏木精-伊红或姬姆染色后,可见受染细胞及胞核巨大化,并有包涵体,常偏于细胞一端,可见有不染色的晕环将其与核膜隔开,使细胞呈“猫头鹰眼”样,是CM
15、V感染具有诊断价值的特征。在巨细胞附近常有浆细胞、淋巴细胞和单核细胞浸润。,1.临床诊断：具备活动性感染的病毒学证据，临床上又具有HCMV性疾病相关表现，排除现症疾病的其他常见病后可作出诊断。 2.确定诊断：从活检病变组织或特殊体液如脑脊液、肺泡灌洗液分离到病毒或检出病毒复制标志物是确诊证据,五、诊断标准,在诊断HCMV疾病时，要考虑到HCMV致病力弱，人群中感染普遍、无症状性排病毒率高(原发感染者可排毒数年)以及可与其它病原混合染或与其他疾病伴随存在等情况，注意排除现症疾病的其他常见病因；当病情严重程度不能完全用HCMV疾病解释时尤应注意寻找其基础疾病或伴随疾病。,特殊部位HCMV DNA检
16、测有临床诊断意义，如艾滋病人脑脊液内检出HCMV DNA可诊断中枢神经系统感染；先天感染新生儿脑脊液内检出HCMV DNA提示神经发育不良预后；眼玻璃体液检出HCMV DNA是HCMV视网膜炎的证据。 新生儿和免疫抑制个体血清或血浆HCMV DNA载量与HCMV疾病严重程度和病毒播散有相关性。,先天性CMV感染应与弓形虫病、风疹、单纯疱疹感染（四者组成TORCH综合征）及新生儿败血症等鉴别； 后天获得性CMV感染应与EBV所致的传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、肺炎等鉴别。,在诊断CMV相关性疾病时要排除能引起相同病症的其它病因和病原，尤其是临床表现不能完全用CMV感染解释时，要注意寻找和发现伴随疾病，如常与CMV感染并存的胆管畸形和代谢性肝病。,六、鉴别诊断,五、抗HCMV药物疗法,用药前需了解： 抗病毒治疗对免疫抑制者是有益的。 免疫正常个体的无症状或轻度症状性HCMV感染无需抗病毒治疗。,主要应用指征包括： 有明显HCMV性疾病如黄疸型或淤胆型肝
