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1、MDS的细胞和组织形态学诊断的发展及WHO新分型,骨髓增生异常综合征（MDS）的发病涉及紊乱的干细胞及其造血微环境间的交互作用所致无效分化。此种异常发育必然导致三种主要骨髓结构与形态的变异1，即：（1）细胞发育与增生的异常；（2）骨髓组织正常结构破坏所致局部解剖学异常；（3）骨髓基质的变异。可见，1976年和1982年法、美、英三国（FAB）协作组提出的单纯以骨髓涂片结合外周血液检查为依据的纯细胞形态学分类标准无疑是十分不全面的。,世界卫生组织（WHO）委托欧洲病理学工作者协会和血液病理学会，着手致力于制定一个新的WHO血液恶性肿瘤分类方案的准备工作。随后，WHO于1997年11月，在弗吉尼亚
2、（Virginia）召开了造血和淋巴组织恶性疾病分类和血液病理学讨论会，会上对有关MDS的FAB分类进行了较大修正,自1999年公开发表，随后又经数次修订以来，实际仍然属于一种有待不断补充、修正与完善的“开放式”分型体系。临床顾问委员会（CAC）和血液病理学家一致认同MDS的诊断必须经由规范染色的外周血与骨髓涂片，以及骨髓活检切片三者间的有机结合2。,形态学诊断中的注意事项,一、关于原始细胞 1、计数原始细胞的条件要求2：需采用Romanowsky型染色中的Wright-Giemsa或MGG二种染色法处理标本。尽可能做到血涂片需作200个白细胞分类计数，骨髓涂片要进行500个有核细胞的分类计数
3、。,2、骨髓涂片原始细胞百分率需与活检切片中的原始细胞计数相联系对照2。,3、列入原始细胞及其“等价细胞”的范围2,4：在MDS和AML的诊断中，除原粒细胞外，AML-M4、M5和CMML中的原单和幼单，AML-M7时的原巨，以及AML-M3时的异常早幼粒均应当作原始细胞的等价细胞（blast equivalents）列入总原始细胞计数中。,4、不列入原始细胞计数的“非等价细胞范围2”：罕见型“纯红细胞白血病”（pure erythroid leukemia）时的红系前体细胞、病态发育的微巨核细胞、CD34+细胞（虽CD34+细胞一般是原始细胞，但并非所有原始细胞均表达CD34抗原）。,5、原
4、始细胞的类型：血细胞的发育是一个连续而非跳跃式过程，在两个发育阶段间必然存在移行型，必须协商制定一个“约定俗成”的规矩，以利于同行间的交流。WHO同意既往FAB组将原始细胞（blast）分为型与型的做法。,原始细胞型：即指过去胞浆内既无非特异性颗粒，又无Golgi淡染区的原始粒细胞（myeloblast）。 原始细胞型：即指胞浆内有少数（620颗）非特异性颗粒，但核周也无Golgi淡染区的早期早幼粒细胞。,6、避免以原粒细胞+早幼粒细胞之和去替代原始细胞+型之和，否则，按FAB和WHO标准原本应属RA的病人，可提升12级，从低危RA误断为高危RAEB甚或AML。,二、病态造血的正确评估15,病
5、态造血是克隆性MDS诊断的另一核心问题，是指红系、粒系和巨核系细胞数量与形态的异常，以及三系造血细胞的形态与内在结构统一性的丧失。当此种发育紊乱的细胞占各系血细胞的0.10.2(10%20%)以上，即提示该系病态造血的存在。,实践中一个重要问题是继发于非克隆性疾病的病态造血易致误断为低危MDS中RA和RCMD的可能性。有关识别红系病态造血的下限在不同观察者之间十分多变。WHO分类中也并未完全解决这一问题。,在当前情况下，RA这一亚型似乎将包括某些非克隆性红系疾病的病例在内。此外，少数患者在检出2个细胞系减少的同时，伴2个细胞系显示病态造血，但未达到诊断RCMD所需的10水平，骨髓原始细胞5，对
6、于这种病例正确分型有一定困难。因此，某些推测性判定为RCMD和RA的病例，如果尚无克隆性细胞遗传学检测结果，WHO建议在作出低危MDS诊断前，要观察与随访6个月。,1、红系病态造血 （1）涂片：幼红细胞大小不一，类巨幼细胞变，多核，分叶核，核碎裂，核间桥，宽基核芽，核/浆发育同步失调，3核和5核（病态奇数分裂），多核中核体大小不一（病态多极分裂），幼红细胞丝连易见。某些亚型检出环形铁粒幼细胞增多。 （2）切片：小梁旁或骨小梁表面检出处于同一发育阶段的幼红细胞簇，即同期幼红细胞岛。,2、粒系病态造血 （1）涂片：早幼与中幼粒细胞内颗粒稀少或缺失，巨大颗粒常见。晚幼与成熟中性粒细胞内特异性颗粒减少
7、或缺乏。易检出假性佩许样异常和环形核中性粒细胞。 （2）切片：35个以上原始与早幼粒细胞聚集成簇，即称幼稚前体细胞异位（ALIP），3处/mm2面积为阳性。低危型时约50%病例存在ALIP，高危型时100%病例之切片内ALIP（+）。,3、巨核系病态造血 （1）涂片：巨核细胞数常增多，检出核分叶过低，巨大单个核型，多个小圆核型和微巨核细胞。 （2）切片：多形性明显，胞体大小不一，微巨核和巨大巨核易见。易向小梁旁区和骨小梁表明转位。且成簇分布常见。,三、三个必须,1、必须常规作铁染色检测：涂片铁染色下环形铁粒幼细胞的检出，也是MDS红系病态表现之一。病理性铁粒幼细胞之铁粒5颗，此种线列体铁沉积并
8、围绕核周1/3圈，即谓环形铁粒幼细胞。疑及MDS的病例，如不常规作铁染色，势必遗漏RARS,RCMD-RS两个亚型的诊断。,2、必须常规行外周血单核细胞绝对值的测定：在MDS的诊断过程中，发现有一定比例的患者伴外周血单核细胞增多，有二种情况：一是单核细胞绝对值1109/L，这在现有FAB或WHO分类中定位明确（CMML）；另一些病例单核细胞也增多，但到不了1109/L的比例，即定位不明确，属非-CMML型MDS，后者病情进展快，易向AML-M4或M5转形，预期不久将会列入WHO的新分型中。可疑MDS的病例常规作单核细胞计数就会避免遗漏CMML和非CMML型MDS的诊断。,3、必须常规作细胞遗传
9、学的检测：这样做才不至于遗漏伴5q-异常RA的诊断。,MDS的分型诊断,几十年来，造血和淋巴组织恶性肿瘤的分类方案非常混乱，血液和病理工作者无所适从，难以沟通。WHO制定血液肿瘤分型的目的在于建立国际间统一的分类体系，便于进行广泛的协作与交流。本文在FAB组原分型方案的基础上，结合WHO的修正分型，总结成现阶段适合我国采用的MDS分型方案。,一、克隆性MDS,1、难治性贫血（RA）：见表1。在WHO分类中，规定RA仅示单一红系病态造血，而粒系和巨核系几乎均属正常。但在实践中却常发现RA亦由异质性群体组成。既可示单一红系病态，亦可在粒系和（或）巨核系亦显示严重病态。已证明，伴多系病态的RA，预后
10、差，细胞遗传学异常发生率高，且易向AML转形。,2、环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血（RARS）：见表1。凡示单一红系病态造血的RARS，其症状、体征和并发症主要与贫血相关，预后较好；反之，伴多系病态造血的RARS病例，临床常表现与粒细胞或血小板异常相关的并发症，且生存期短，向AML的转形率高。,3、伴多系病态造血的难治性血细胞减少症（RCMD）：见表1。在WHO分型中，RA和RARS二个低危亚型仅示贫血和单一红系病态造血。如果患者在显示二系或全血细胞减少的同时，伴以2个髓系细胞（包括骨髓衍生性细胞中的粒系、单核系、红系和巨核系在内）的多系病态细胞10，结合骨髓原始细胞5，无Auer小体，无单核
11、细胞增多，环形铁粒幼细胞15，即可诊断为RCMD。,4、伴多系病态造血和环形铁粒幼细胞增多的难治性血细胞减少症（RCMD-RS）：见表1。如果RCMD患者骨髓铁染色示环形铁粒幼细胞15，即符合RCMD-RS的诊断。究竟RCMD和RCMD-RS二个亚型间有无临床和生物学差异至今未明。Germing等6报道284例RCMD和RCMD-RS患者之间，证明在生存期和向AML转形方面两者无明显不同。,5、原始细胞过多的难治性贫血（RAEB）：按血和骨髓中原始细胞数以及Auer小体的有无分成RAEB-1和-2两亚型（表1）。这里，WHO采取了来自MDS预后因素国际工作组所发表的事实7，即骨髓中原始细胞10
12、的患者，较之原始细胞10的病例，前者不仅中位生存期短，且向急性白血病的转形率也高的事实，故将RAEB分成RAEB-1（骨髓原始细胞59）和RAEB-2(原始细胞1019)二个亚型。,6、5q-综合征：表1。5q缺失可在广谱的原发性和治疗-相关性AML和MDS患者的病程中检出。但狭义的5q-综合征仅指原发性MDS中累及第5号染色体q21和q32带间缺失的一种孤立性细胞遗传学异常。第5号染色体这一区域基因定位试验所提供的证据表明，本综合征所累及的基因与del(5q)相关MDS和AML其它亚组所累及的基因是不同的8。在5q-综合征时，患者常以难治性大细胞贫血、血小板数正常或增多，以及巨核细胞数增加（
13、主要为低分叶核型）为主要表现。血与骨髓中的原始细胞5%，生存期较长。倘若另有附加细胞遗传学异常，或血和骨髓中原始细胞5的病例，则必须从5q-综合征的诊断中除外。,二、MDS/MPD混合型,WHO认为，凡带有骨髓增生异常性和骨髓增殖性两种特点的髓细胞系疾病均列入MDS/MPD混合型中，主要包括：慢性粒单核细胞白血病（CMML），不典型慢性髓细胞白血病（aCML）和幼年型粒单核细胞白血病（JMML）三亚型，外加MDS/MPD（未分类）。这里，与过去FAB等的分型不同，WHO采用了较为灵活的观念，对每一例患者，医生要注意判断究竟是以增殖性为主，抑或以病态造血表现占优势，并据此作出处理。,1、CMML
14、2,9：多年的实践证明，CMML患者白细胞计数的高低并未显示在两组间有何生物学行为或预后上的不同，故WHO不再将CMML划分成MDS和MPD两亚型。由于认识到CMML原始细胞计数高时预后更为恶劣，故WHO提议按血和骨髓中原始细胞（包括原粒、原单和幼单）数量多寡，将CMML再分成CMML1和2两个不同预后组。有关CMML的诊断标准见表2。,表2 CMML的诊断标准,2、aCML：此术语表明属于CML的一种不典型变异型，其时缺乏ph染色体和BCR/ABL融合基因，患者常伴以显著的粒系细胞病态造血，甚或多系病态，这在典型CML慢性期患者中是看不到的。aCML较之CML病情进展快，中位生存期仅1118
15、个月。 3、JMML：属少见的婴幼儿期（常2岁）兼有MDS/MPD双重特性的混合型髓细胞系肿瘤，青少年期偶而亦可罹患。主要以中性粒细胞和单核细胞系增殖为特征的克隆性血液病，外加抗碱血红蛋白（HbF）升高，患儿ph（），也无BCR/ABL重排。 最后，有关MDS的边缘型和非克隆性MDS等内容，我们在各种有关著述中已有过详细介绍，此处不再赘述。,4、其他MDS/MPD少见亚型 （1）另有一些带MDS和MPD双型特点的疾病，无法分入以上三种范畴，其中多数病例有典型MDS特点，同时有不典型的MPD的所见，例如伴明显骨纤、白细胞增多或脾肿大。目前尚不能按这些不典型所见作进一步分类，只能将其命名为“混合型
16、MDS/MPD亚组（Mixed myelodiplastic syndrome/myeloproliferative syndromes, M-MDS/MPD）,（2）另有一些低危MDS-RA，RARS,RCMD合并血小板增多，其中尤以RARS伴血小板增多为常见（RARS-T亚型），此型无性别差异，亦无特异染色体异常，必须与5q-综合征鉴别（5q-综合征亦伴血小板增多）,（3）另有少数MDS/MPD病例染色体检查显示等臂染色体17，此型以男性占优势，血象示严重中性粒细胞核分叶过低，单核细胞增多以及向AML转形率高为特征。 （4）偶见MDS/MPD混合型病例，伴以肥大细胞明显增多，称MDS/MPD-MC。,三、MDS边缘型,1、增生减退型MDS（h-MDS)：约15（7-19）%的MDS属本型，女性多见。当骨髓切片内造血组织容积70岁，0.20为本型。以RA为常见（占66.7%）。,h-MDS与AA鉴别：（1）AA切片无微小巨核，无巨核系多形性和异味
