预防和或治疗流感药物临床研究指导原则

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1、1 预防和/或治疗流感药物临床研究指导原则 2010年9月 初稿 2 3 目录目录 I. 前言.4 II. 背景4 III. 研发方案5 A. 总则 5 1. 非临床开发（请药理毒理人员帮助审核一下，或去掉？）6 2. 早期临床开发.7 a. 2A期：激发研究（Challenge studies ）7 b. 2期剂量范围探索研究.7 B. 3期试验具体考虑 8 1. 研究设计8 a. 治疗性研究：无并发症的急性流感.8 b. 治疗性研究：住院患者中的严重流感9 c. 预防性研究（国内临床实践很少预防性应用抗病毒药物，此部分如何考虑？） 9 2. 研究人群 10 3. 入选标准. 11 4. 盲

2、法. 11 5. 剂量选择和给药途径. 12 6. 疗效终点. 12 a. 总则 . 12 b. 无并发症的急性单纯性流感的治疗 13 c. 重病住院患者的治疗 13 d. 预防 . 13 e. 治疗目的为减少并发症 14 7. 试验周期和观察时间点 14 8. 病毒学检测和耐药性监测（请相应实验室专家核准） 14 9. 3期研究的统计学考虑. 16 a. 治疗研究 17 b. 预防性研究 17 10. 风险-获益 19 C. 其它. 20 1. 相关的非临床安全性 （请药理毒理人员审核） 20 2. PK和PD 20 a. PK的测定. 20 b. PD的测定. 21 c. 建立模型 21

3、3. 特殊公共卫生情况下的技术及管理考虑 21 参考文献. 22 4 I. 前言前言 本指导原则的目的是协助药品研发者和研究者进行因A型 （甲型） 和B型 （乙 型）流感（包括季节性和大流行性流感）病毒所致疾病的治疗和/或预防药物的 临床研发。本指导原则表明了国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）目 前对该类药物临床总体研发方案以及相关研究设计的考虑， 以支持创新性流感药 物的研发。本指导原则是在借鉴国内外相关指导原则和同类产品研发基础上，由 CDE、药物申办者、临床研究者间经充分讨论后制定。随着流感治疗和预防科学 研究的不断进展，本指导原则也可能会作进一步修订。 本指导原则不适用于C型

4、（丙型）流感治疗和/预防药物，以及流感疫苗和疫 苗佐剂的研发。 本指导原则不包括对临床试验设计或统计分析一般问题的讨论。 相关问题请 查询SFDA发布的其他相关指导原则和ICH相关指导原则。本指导原则主要针对 只在流感药物研究中出现的特定研发和试验设计问题。 本指导原则不具有法律强制性，而只是说明本机构目前对该问题的看法，除 非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了指明，否则请仅视为是一种建议，。 II. 背景背景 有效的疫苗是控制流感传播的核心， 抗病毒药物一般用于治疗确定的流感疾 病，并在某些情况下用于疾病暴露前或暴露后的预防。抗病毒药物已被批准用于 治疗和/或预防A型和B型流感，批准用于流

5、感的抗病毒药物主要为金刚胺类和神 经氨酸酶抑制剂。 最近对新型流感毒株大范围传播可能性的关注增加了人们对流感药物研发 的兴趣，“禽流感”、 “大流行性流感” 及“季节性流感”均成为公众关注的 卫生问题，前两者的公众关注度甚至更高。 “禽流感”指许多流感病毒亚型和毒株中的任何一种，可能从禽类传播至人 类， 引起散发病例和群发病例、 并进而获得能力得以在人与人之间迅速广泛传播。 “流感”指在一定的时间内在一个群体或地区中发生的大量流感疾病病例。 “大 流行性流感”指主要来源于禽类、哺乳动物或基因重配株的一种毒株，其具有在 人之间传播的能力，并显示为泛发性疾病的新病因，成为主要传染源或取代了以 5

6、前在人群中传播的亚型（季节性流感）。尽管新型毒株散发病例引起对潜在大流 行性毒株出现的关注，但是，目前还不能可靠地预计这些毒株的组成（甚至在其 亚型水平上）。另外，基因变异很可能造成新毒株从散发性进展为大流行性。一 旦大流行性毒株在人群中传播开，根据历史经验可以预计在大流行平息后，相同 的亚型将继续传播几年。那么，该亚型将被视作季节性流感，有时其会被下一个 大流行性流感病株变异体所取代（或成为主要传染源）。 III. 研发方案研发方案 A. 总则总则 一般是在自然发生的流感疾病传播情况下进行临床试验， 以评价流感药物的 疗效。需要注意的是，对治疗季节性流感有效的药物可能对大流行性流感无效或 同

7、样有效。因此，应通过从细胞培养和动物研究产生的其它数据以及可行时所收 集到的临床数据，探索药物在不同病毒株或病毒亚型间不同反应的潜在差异（包 括从人感染中分离出的禽类毒株）。 由于流行性和大流行性流感均牵涉到公共卫生的问题， 因此， 疾病的多变性、 有限的治疗选择和研究新选择药物面临的挑战， 以及药物发展的新途径都令人关 注。建议设计的研发途径应能提供支持性信息，使得研发过程中出现公共卫生突 发事件时可获得研究性药物。同时，建议在相应新药研发过程中提前制定转变为 流行性和大流行性情况下进一步探索和证实药物疗效的方案。 因为感染人群广泛多样性，患有并存疾病可与流感疾病本身和治疗相互作 用，所以在

8、合适人群中进行充分盲态，严格对照的研究来产生可靠、安全性数据 库非常重要。新流感药物的申请应提供在至少新流感药物的申请应提供在至少1,500位患者中得到安全性数据位患者中得到安全性数据， 这些患者应使用拟上市的给药方案和用药周期。 如果在研发中发现了早期的安全 性信号，则可能需要多于1,500位患者的安全性数据。用于影响宿主细胞或宿主 应答（而不是直接影响病毒）的药物可能需要评估对宿主的影响。 申请者应该提供临床试验的毒性分级方案。可以使用常用的方案（如AIDS 临床试验小组、国家癌症研究所或世界卫生组织），需注意的是与处于较严重疾 病风险的人群相比， 流感研究中通常入组的健康人群使用相对较低

9、的毒性分级可 能不太会被接受， 正如在癌症或人免疫缺陷病毒的药物临床试验中所观察到的现 象一样。 批注批注 a1: 1500可行否？是 每个适应症都1500吗？对宿 主的影响有新药在研吗？ 批注批注 a2: 问罗氏 6 1. 非临床开发（请药理毒理人员帮助审核一下，或去掉？）非临床开发（请药理毒理人员帮助审核一下，或去掉？） 在开始临床试验前，申办者应使用从人类临床感染和动物得到的流感病毒 （可以作为新临床毒株的来源）的多种类型、亚型和毒株来研究候选药物的作用 机制和抗病毒活性。对于作用机制不是直接抗病毒作用的候选药物，申请者应进 行细胞培养、生物化学和基因学研究，以支持它们的动物毒性研究（如

10、基因小鼠 靶点敲除，受体结合研究和氨基酸序列同源性分析）。不同的可能作用机制可影 响探索风险-获益平衡类型的研究（如预先存在免疫异常的患者，针对疾病过程 的免疫调节剂的可能作用）。 在细胞培养实验中应对候选药物的活性进行评估，并根据这些结果，在适当 的流感感染动物模型中评估其体内活性。 申办者还应评估候选药物对其它模拟或 加重流感的病原体的作用，包括相似疾病或并发症有关的其它呼吸病毒和细菌。 动物研究可用于： 探索候选药物对抗不同流感毒株的活性，包括新型毒株 探索接种量大小的效果 比较给药方案与给药途径 确定药物在适当解剖部位的浓度 探索暴露-应答关系 探索在免疫功能缺失宿主中的活性 鉴定病毒

11、的抗性与传播性 鉴定疾病发作的所对应的治疗时间 动物研究计划应包括支持模型选择和特征的信息、 模型中疾病自然史的详细 信息以及建议的研究设计。当设计动物研究时，申办者应考虑一些因素，诸如病 毒株和适应宿主要求的相关性、疾病在动物模型的自然史、病毒疫苗作用、药物 /剂量和时间效应、可得到的与人暴露-应答和结果有关的资料。 细胞培养和动物模型研究不得作为临床试验的替代研究，但是，它们可以对 临床试验设计作出重要贡献，包括剂量考虑和抗性监测计划，并且，它们还能够 辅助探索临床试验结果的普遍性。 病毒学评估和抗药性监测构成流感抗病毒药物研发的整体。 在整个研发过程 中，申办者应连同非临床和临床研究建议

12、一起，提出病毒学计划和建议。 7 2. 早期临床开发早期临床开发 a. 2A期：激发研究（期：激发研究（Challenge studies ） 初始活性评估（？）和1期人体药代动力学（PK）和耐受性研究后，数个新 药均进行了激发研究。在激发研究中，对健康志愿者接种特定的流感病毒激发毒 株，并在接种激发毒株前（预防研究）或后（治疗研究）给予研究用抗病毒药物。 与自然发生的流感病毒相比，激发毒株为减毒病毒，它产生的症状要轻微一些。 激发研究中的药效学（PD）终点包括临床呼吸症状、流出鼻涕的重量以及鼻洗 液中病毒清除的定量检测值。 激发研究可以提供有用的暴露-应答和安全性信息，并且还有利于证明在流

13、感季节之外的控制条件下药物在人体的抗病毒活性。 从激发研究得到的数据可以 为2B期和3期研究的剂量选择提供信息，还有利于探索药物在不同的时间对病毒 暴露所发挥的作用。但是，由于与自然发生的流感病毒相比，激发毒株为减毒病 毒，它产生的症状要轻微一些，因此激发研究不能作为确证性试验以达到上市许 可的目的；另外，因为组织分布、病毒复制、宿主对新型毒株的应答等现象可能 与已充分鉴定的激发毒株特征有着很大的差异， 所以激发研究的结果不能预测对 新传播型流感毒株和大流行性毒株的治疗结果。 是否进行激发研究基于经充分安全性检测的激发毒株的可用性以及激发研 究的伦理学问题。由于伦理学、安全性和防范的原因，使用

14、高致病性或未知致病 性的新型毒株并不是一个好的选择。 申请者应根据动物和人类PK和耐受性数据、细胞培养EC50值、动物模型 PK/PD数据和其它任何相关信息提供激发研究的剂量选择原理。 b. 2期剂量范围探索研究期剂量范围探索研究 2期剂量范围探索研究的设计取决于3期研究的人群种类和研究用药物的起 始安全性特征。我们特别建议申请者在设计3期试验前进行2期研究。从1期研究 或2A期研究直接进展到3期研究会无法产生可以解释的或有用的3期数据，尤其 是在不能明确确定剂量选择和方案时。通常使用统计学把握度设计2期剂量范围 探索研究，以观察病毒清除的差异（如与基线比较的持续时间、数量差异）。包 括临床症

15、状差异作为次要终点。 病毒学终点的差异与临床症状的数字趋势可用于 以后3期研究选择剂量的依据。 应指出的是，临床剂量-应答研究（dose-response studies ）是一类适当的、 8 良好对照的研究，如果在适当的人群中测定了适当的终点，该类研究就可以提供 充实的有效性证据。另外，暴露-应答研究（exposure-response studies）可以为不 同剂量、剂量方案或剂型的批准提供信息支持。根据研究终点，暴露-应答信息 可以： 帮助将体外抗病毒阳性（EC50）与暴露量联系起来 帮助将动物与人类试验的结果联系起来 为使用合理的剂量范围设计临床终点试验提供指导 在某些情况下，鉴定抗

16、不同流感类型和亚型的药物阳性特征 允许在不同的剂量下明确权衡获益与风险 目前，还不清楚什么暴露参数或PD应答参数能够最好地预测抗流感的疗效 结果。但是，常常会测定鼻洗液中病毒清除的持续时间和临床症状，如鼻塞、发 热、咽痛、咳嗽、身痛、乏力、头痛和恶寒/发汗。典型的流感主要限于呼吸道， 一般不会引起全身性病毒血症；但是，最近有报告称从其它器官系统分离出了 A/H5N1病毒RNA。因此，暴露-应答研究中病毒学参数的选择可能取决于所研究 的流感毒株。 B. 3期试验具体考虑期试验具体考虑 1. 研究设计研究设计 a. 治疗性研究：无并发症的急性流感治疗性研究：无并发症的急性流感 对于评价无并发症的轻度至中度流感治疗的研究，应该使用安慰剂对照设 计，而不是非劣效性设计。因为相对于这些人群来说，接受安慰剂的风险很低， 而且，已有治疗的疗效是有限（时间-症状改善相差1天）且可变的，并不能够很 好地进行预测以充分支持非劣效性界值。并且，流感多变的临床过程也使得非对 照的数据或历史对照难以解释或不足以支持研究用药物的