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1、药品生产洁净环境的微生物监控 上海复旦张江生物医药有限公司 张震 2017.11.17 洁净车间环境监控的法规要求 通常参考： -ISO 14644 -ISO 14698 -PDA TR 13 -USP 洁净车间环境的控制点 健全的设施设计和维护 经过验证/确认的消毒程序 物料、设施和设备进入控制 人员意识培训 更衣程序，行为规范 日常的清洁管理 完善文档，有效反馈沟通 洁净环境监控测试 1、悬浮粒子监控 2、微生物监控沉降菌(定性检测) 浮游菌(定量检测) 表面微生物 3、温度和湿度 (房间) 4、房间或者区域间的压差 风速(层流台、生物安全柜) 5、过滤器测漏 6、气流流向-烟雾测试 7、
2、换气次数 8、自净时间 静态监控和动态监控 手套和着装测试 洁净环境微生物监控方案 1、监控区域平面图 2、风险评估表 3、确定取样点、取样方法和取样频次 4、详细的取样SOP 5、执行取样SOP 6、收集数据制作趋势图 7、微生物数量控制，超限行动方案 8、微生物种类控制 微生物取样点的确定原则 人流物流交叉密集人员活动频繁的区域 生产活动中微生物易污染产品的区域 有利于微生物繁殖扩散的区域 容易被微生物污染的区域 难清洁消毒的区域 曾出现过微生物污染的区域 网格分布的代表点 设立微生物取样点需考虑 洁净室的设计 生产工艺过程 区域分级 区域大小 取样点的数量 取样方式 法律法规 取样过程本
3、身对产品造成污染 区域平面图 设备已安装，人流物流活动基本清晰 风险评估表 房间号房间号房间用途房间用途级别级别取样点取样点取样方式取样方式选取理由选取理由关键与否关键与否 3119缓冲间DS1A1层降菌、浮游菌人员进出否 3122胶塞清洗CS1A1层降菌、浮游菌人员频繁活动区域是 3122胶塞清洗CS2A2层降菌、浮游菌水池附近是 3122胶塞清洗CS3A3层降菌、浮游菌网格分布的代表点否 3122胶塞清洗CC1表面菌控制面板是 3120灌装加塞BS1A1层降菌、浮游菌频繁活动区域是 3120灌装加塞BS2层降菌、浮游菌气流下风口处否 3120灌装加塞BC1表面菌控制面板是 3120灌装加塞
4、AA11浮游菌灌装开口处是 对于每个房间进行分析评估，确定取样点和取样方式 A1 S2 C1 S1 S3 A4 A3 A2 C2C3 S1 S6 S8 A3 A2 A1 S3 S4 S2 S5 S7 C1 S9 C3 C2 C4 C5 S1 A1 A11 制定环控取样SOP 表格设置区域，房间，级别，具体取样点，取样方式，取样频率，控制标准 如何与生产配合，如何交接保证不遗漏？生产操作停止，维修如何处理。万一打翻如何 处理，每班次/每批次？ 采样器具管理，平皿怎么运送，如何准备，如何进入洁净区？ 规定什么状态下取样（动态，静态，特殊情况），特殊房间如何保证动态 各种取样如何进行，每个点的取样方
5、式，TSA/SDA各个频率？手指印，特殊点如何取， 何时取？ 如何确保样品不受污染，取样不影响生产，不影响环境？ 样品如何送回实验室，如何处置？如何培养计数？ 采样情况，生产现场情况，人数，产品名称批次，取样时间，取样量如何记录，何时何 地记录？ 结果报告，超限报告 取样SOP重点 附图上标注取样点，取样方式取样点，取样方式 考虑取样频率取样频率 考虑取样时间，取样量，取样工具取样时间，取样量，取样工具 设计取样记录取样记录表格表格 描述监控标准监控标准 环境监控标准推荐 Grade A MethodAction Limit Particle Counts: 0.5m At rest3500
6、m3 5.0m At rest1 m3 0.5m In operation3500 m3 5.0m In operation1 m3 Active air counts 1 cfu/m3 Surface counts 1 cfu/plate (diam. 55mm) Passive air counts 1 cfu/4 hours (diam. 90mm) Glove prints 1cfu/glove Grade B MethodAction Limit Particle Counts: 0.5m At rest3500/m3 5.0m At rest1/m3 0.5m In operati
7、on350,000/m3 5.0m In operation2000/m3 Active air counts10 cfu/m3 Surface counts5 cfu/plate (diam. 55mm) Passive air counts5 cfu/4 hours (diam. 90mm)o Glove prints5cfu/glove Grade C MethodAction Limit Particle counts: 0.5m At rest350,000 /m3 5.0m At rest2000 /m3 0.5m In operation3,500,000 /m3 5.0m In
8、 operation20,000 /m3 Active air counts100 cfu/m3 Surface counts25 cfu/plate (diam. 55mm) Passive air counts50 cfu/4 hours (diam. 90mm) Grade D MethodAction Limit Particle counts: 0.5m At rest3,500,000 per cubic meter 5.0m At rest20,000 per cubic meter 0.5m In operationNo limit 5.0m In operationNo li
9、mit Active air counts200 cfu/m3 Surface counts50 cfu/plate (diam. 55mm) Passive air counts100 cfu/4 hours (diam. 90mm) 环境监控频率推荐 Grade A1) Particle countsContinuous on working days Air countsDaily Surface countsDaily Grade B* Particle countsWeekly Air countsWeekly Surface countsWeekly Grade C Particl
10、e counts6 Monthly Air countsWeekly Surface countsWeekly Grade D Particle counts6 Monthly Air countsMonthly Surface countsMonthly 按SOP执行的取样计划 培训取样人员 指定每批生产取样点、取样方式 制定每周取样点、每月取样点、各点的取样方式 取样前生产现状情况确认（Visual audit，checklist） 填写取样记录表格 房间级别确认取样 连续生产，间歇生产恢复取样 意外情况的恢复计划 沉降菌取样时间小于4小时 收集环控数据制作趋势图 以图或表的形式直观地总结
11、一段时间内的环境监测结果， 以利于观察相关洁净区环境质量的变化趋势、及时发现 潜在性问题。 Excel表格记录：时间、地点、取样点、取样方法 周期性回顾，频率 单点折线图，区域图 部分数据处理 确定警戒限和行动限 行动行动限限按照法规或工业指导原则进行设立；警戒限警戒限按照环 境监控的历史数据分析进行设立。 能指示生产环境发生的变化，但不代表产品的质量属性。 通常方法：临界值法： 正态分布法： 泊松分布等 按相同级别，相同方法的设定同一个限度 特殊点处理 超趋势：单点出现连续几次超限 同区域同时几个点超限 不同区域菌种检出率增加 特殊菌种在不同区域检出 制定超限行动方案 超警戒限：及时通知；观
12、察 重复发生，偏差调查 超行动限：偏差调查，鉴定菌种， 纠正措施：A级重新清洁消毒，C级加强监控 特殊菌种 霉菌，额外杀孢子剂，再次取样确认 偏差调查包括：取样调查；生产现场情况；实验室调查； 菌落鉴定；来源推测； 扩大范围观察；趋势观察 带菌环控平皿处理 环境微生物鉴别 A级区域：鉴定到种 B级区域： 超行动限鉴定到种或属 超警戒限可革兰氏染色形态鉴别 C级区域：超行动限鉴定到种或属 超警戒限有未知菌可革兰氏染色鉴别 D级区域：超行动限有未知菌可革兰氏染色形态鉴别 手套/着装： A级或B级超行动限鉴定到种 B级或C级超行动限革兰氏染色形态鉴别 芽孢杆菌：热休克实验？ 周期性监控，基础数据库，代表菌株 周期性回顾环控情况 参与：QC、QA、生产、工程 菌落发现概率，超限概率，偏差原因分类 趋势回顾，季节性趋势，修订/固定警戒限行动限 员工/新员工培训，洁净间行为规范 清洁消毒方案，局部/季节性加强 纠正措施有效性 目标目标：洁净环境控制有效 Any Questions？ 谢谢！谢谢！
