细胞生物学12-细胞分化

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1、第十二章 细胞分化与基因表达调控,细胞分化的特征与细胞的发育潜能 细胞分化与差别基因表达 环境因素对细胞分化的影响 癌细胞 真核细胞基因表达的调控,细胞分化(cell differentiation),概念：在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生各不相同的细胞类群的过程。 是多细胞生物发育的基础与核心 20世纪60年代前认为，细胞分化伴随着某些遗传信息的丢失 目前知道，细胞分化的关键在于特异性蛋白质合成；合成特异性蛋白质实质在于组织特异性基因在时间和空间上的差异性表达；差异性表达的机制是由于基因表达的组合调控,人的胚胎发育过程,受精卵,婴儿,

2、在个体发育过程中，后代细胞间在形态、结构和生理功能上发生差异的过程称为细胞分化(cell differentiation)。,第一节 细胞分化的特征与细胞的发育潜能,各种细胞在直观上表现出大小、形状和结构上的差别,1、形态结构与生理状态发生差异,细胞经过分化产生多种多样细胞的过程示意图,一、细胞分化的特征,软骨细胞,成纤维细胞,脂肪细胞,成骨细胞,未分化间充质细胞,内皮细胞,(1)细胞的分裂能力随分化程度的提高而有所下降； (2)细胞对环境因子的反应性也随分化程度的提高而降低（如对电离辐射的敏感性等）。,随着分化程度提高，细胞的生理活动与状态发生变化：,肿瘤细胞,放疗,只分裂不分化的异常细胞,

3、分化程度低的可分裂细胞,（对电离辐射敏感性高）,（对电离辐射敏感性高）,一般，体内各种细胞均含有物种的全部基因。 在任何时间内一种细胞的基因组中只有一少部分基因在活动,2、差别基因表达,不同种类细胞的基因分别选择性地进行活动(表达)的现象差别基因表达(differential gene expresion),不同种类细胞的基因选择性表达的结果，决定了该类细胞的分化方向,细胞产生分化的最根本的内在原因就是差别基因表达,细胞在发生形态差异之前的一定时间，细胞分化命运已经确定。,细胞分化方向的限定早于形态差异的出现,细胞从分化命运确定到出现特定形态的过程细胞决定（cell determination

4、）。,细胞决定即意味着细胞内部已发生了稳定的变化，基因表达模式已开始发生改变。,果蝇成虫盘的定位和其分化成的成虫器官,4、分化细胞的表型保持稳定,脱分化(dedifferentiation)：在某些条件下，分化细胞并不稳定，其基因活动模式能发生可逆的变化，返回到未分化状态的过程。,5、脱分化与转分化,如PHA处理后的血淋巴细胞,转分化(transdifferentiation)：有的细胞在发生脱分化之后，可再分化成另一种细胞的现象。,1、形态结构与生理状态发生差异,细胞分化的特征,4、分化细胞的表型保持稳定,5、脱分化与转分化,3、细胞分化方向的限定早于形态差异的出现,2、差别基因表达,细胞具

5、有发育成完整个体的潜能。 如受精卵、2-细胞期细胞、8 -细胞期细胞(哺乳类),细胞发育潜能的变化,具有分化出多种组织的潜能。 如成体中的有些多能干细胞。,只能分化出一种细胞的分化潜能。 如成体中的有些单能干细胞,发育潜能(developmental potential)：细胞分化能力的强弱。,1、随分化的逐渐进行动物细胞的发育潜能逐渐降低,小鼠早期胚胎发育过程发育潜能的变化,多能性,全能性,卵裂(cleavage),细胞分化细胞全能性及干细胞,细胞的全能性(totipotency)是指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整有机体的潜能或特性 受精卵及早期的胚胎细胞具有全能性 植物细胞具有全能性，在

6、适宜的条件下可培育成正常的植株,红细胞,分化细胞,被限定的干细胞,颗粒细胞,巨噬细胞,血小板,多能造血干细胞分化成各种血细胞的过程图解,活化的T细胞,浆细胞,逐渐变窄,干细胞型 (Ap),分化型 (B),增殖型 (Ad),精原细胞,原始生殖细胞,(primordial germ cell, PGC),初级精母细胞,次级精母细胞,精细胞,精子,干细胞型 (Ap),分化型 (B),增殖型 (Ad),干细胞,功能细胞,减数分裂,动物精子的形成过程，示干细胞与功能细胞之间的关系,2、高度分化的植物体细胞仍具有全能性,部分组织 单个细胞 单个单倍体孢子,3、动物高度分化细胞的核仍保持全能性,模殖羊（克隆

7、羊）Dolly,Dolly羊的诞生说明高度分化的哺乳动物体细胞核也具有发育全能性,虽然各种体细胞随着分化程度的提高，其发育潜能有所变窄，每一种细胞只有一小部分基因表达，合成该种细胞所专有的一组RNA和蛋白质；但是各种细胞中的基因组仍然存在，还保持着重新启动表达的潜能。,小 结, , ,第二节细胞分化与差别基因表达,持家基因(house-keeping genes)：,如核糖体蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶的编码基因,如血红蛋白、清蛋白、角蛋白的编码基因等。,奢侈基因(luxury genes)：,组织专一性基因,维持细胞生存所必需的，这类基因在各种细胞中都处于活动状态,在特定组织细胞中专一性选择表

8、达的基因,其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异生理功能.,表达基因,持家基因(house-keeping gene)：所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的 组织特异性基因(tissue-specific gene)，或称奢侈基因(luxury gene)：不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的功能 调节基因(regulatory gene)，其产物用于调节组织特异性基因的表达，起激活或者阻遏作用（组合调控机制）,细胞分化与差别基因表达,影响细胞分化的因素,胞外信号分子对细胞分化的影响，如眼的发生 细胞记忆与

9、决定 果蝇成虫盘(imaginal disc) 受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影响 细胞间的相互作用与位置效应 环境对性别决定的影响 染色质变化与基因重排对细胞分化的影响,第三节 细胞间相互作用和环境因素对细胞分化的影响,胚胎诱导(embryonic induction)：动物在一定的发育时期，一部分细胞影响相邻细胞分化方向的作用。,一、胚胎诱导,人眼的发生示意图,二、细胞数量效应,细胞分化必须有一定数量的细胞为基础,胰腺 原基,爪蟾尾部退化过程中甲状腺素的分泌量增加导致溶酶体组织蛋白酶增加，尾部细胞被消化,三、激素的作用,两栖类的变态过程,环境中的物理、化学因子： 以提供信号的方式影响机

10、体的细胞分化,四、环境对细胞分化的影响,第四节 癌细胞,肿瘤细胞(tumor cell)：动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞 良性肿瘤，生长缓慢，与周围组织界限清楚，不发生转移 恶性肿瘤，生长迅速，转移并破坏器官结构癌(cancer),癌细胞的基本特征：,大小不一，通常比源细胞大，核质比高，可达1:1 细胞生长与分裂失去控制，成为“永生”细胞 具有扩散性，癌细胞的细胞间粘着性下降， 分化程度降低 细胞间相互作用改变(表达水解酶类；异常 表达膜受体，便于粘着新细胞、逃避监视) 蛋白表达谱系或蛋白活性改变(表达某些胚 胎细胞蛋白、端粒酶活性增强) mRNA转录谱系的改变(上述现象的原因) 体

11、外培养丧失接触抑制(contact inhibition),癌细胞,癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞(tumor cell)。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤（malignancy）。上皮组织的恶性肿瘤称癌。,基本生物学特征,细胞生长与分裂失去控制，具有无限增殖能力，成为“永生”细胞。 具有扩散性 癌细胞的细胞间粘着性下降，具有侵润性和扩散性，这是癌细胞的基本特征。 在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞，且失去了许多原组 织细胞的结构和功能 细胞间相互作用改变（识别改变；表达水解酶类；产生新的表面抗原） 蛋白表达谱系或蛋白活性改变（胚胎细胞蛋

12、白、端粒酶活性升高） mRNA转录谱系的改变（少数基因表达不同；突变位点不同，表型多变） 染色体非整倍性,癌症产生是基因突变积累和自然选择的结果,癌症主要是体细胞突变产生的遗传病，涉及到两大类与细胞增殖相关的基因的突变。 促进细胞增殖相关基因突变：原癌基因 (proto-oncogene)突变形成癌基因(oncogene) 抑制细胞增殖相关基因突变：肿瘤 抑制基因(tumor-suppressor gene) 细胞癌变是基因突变累积和自然选择的 结果，所以患者多为年长者。 原癌基因与肿瘤抑制基因产物协调作用， 避免细胞癌变,原癌基因存在于细胞基因组中(c-onc)，是控制细胞生长和分裂的基因。

13、 编码多种类型的蛋白质-细胞生长和分裂的调控因子。 癌基因是控制细胞生长和分裂的原癌基因的一种突变形式。 这类基因功能获得性突变(显性突变)， 其产物量增加或活性升高，促进细胞癌变。,抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控因子。抑癌基因编码的蛋白抑制细胞增殖，使细胞停留于检验点上阻止周期进程。 抑癌基因发生功能丧失性突变(隐性突变)，则导致细胞周期 失控而过度增殖。,癌细胞,癌症是体细胞突变产生的遗传病，涉及两类与细胞增殖相关基因的突变 原癌基因(proto-oncogene)主要编码细胞生长和分裂的调控因子，可突变为癌基因(oncogene) 肿瘤抑制基因(tumor-suppressor g

14、ene)编码的蛋白抑制细胞增殖，使细胞停留于检验点上 癌基因与肿瘤抑制基因产物协调作用，避免细胞癌变 细胞癌变是基因突变累积(至少56个基因突变)和自然选择的结果，所以患者多为年长者,癌症能治疗吗,传统思路是手术、放疗、化疗 癌症治疗新方案 免疫治疗(Immunotherapy) 基因治疗(Gene therapy) 抑制癌症促进蛋白的活性 抑制肿瘤血管形成,第五节 真核细胞基因表达的调控,原核细胞基因表达与调控主要取决于环境诱导和对环境的适应，而真核细胞更多地表现在细胞分化和细胞“社会”的协同与稳定 真核细胞基因表达的调控是多级 调控系统，主要发生在三个彼此 相对独立的水平上 转录水平的调控， 决定基因是否转录及频率 加工水平的调控， 决定hnRNA加工为mRNA的途径 翻译水平的调控， 决定mRNA是否翻译、频率及 时间长短,