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1、类风湿关节炎的诊治：类风湿关节炎的诊治： 如何走中西医结合之路？如何走中西医结合之路？ 南方医科大学中西医结合医院南方医科大学中西医结合医院 风湿病科风湿病科 肖长虹肖长虹 为何选择类风湿关节炎（为何选择类风湿关节炎（RA） RA中西医结合诊治的切入点中西医结合诊治的切入点 科研并进是中西医结合的重要优势科研并进是中西医结合的重要优势 一、为何选择类风湿关节炎（一、为何选择类风湿关节炎（RA） 发病率高 危害性大 有代表性 疗效欠佳 中医有为 Prevalence of RA 0.41% 无应答人群无应答人群 n = 4,086 风湿病的患者风湿病的患者 n = 119 实际调查人群实际调查人
2、群 n = 10,556 目标人群目标人群 (16 岁岁) n = 14,642 BD SSc AOSD PM/DM SLE Gout RA (n=43) PsA 2009年的一项流行病学研究年的一项流行病学研究 国内RA流行病学的研究 P=0.840 目前我国有近500万的RA患者 RA患病率在0.28%0.45%之间 0.3 0.45 0.382 0.316 0.356 0.408 0.439 0.281 0.41 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45 0.5 199119931994199419961997200120052009 % 危害
3、性大 RA患者工作障碍情况 37.1% 导致肢体残疾的主要疾病构成导致肢体残疾的主要疾病构成 第二次全国残疾人抽样调查（第二次全国残疾人抽样调查（20062006年）年） 1. 脑性瘫痪，脑性瘫痪，2. 发育畸形，发育畸形，3. 侏儒症，侏儒症，4. 先天性疾病，先天性疾病，5. 脊髓灰质炎，脊髓灰质炎，6. 脑血管疾病，脑血管疾病，7. 周围血周围血 管病管病，8. 肿瘤，肿瘤，9. 关节病关节病，10. 地方病，地方病，11. 脊髓疾病，脊髓疾病，12. 工伤，工伤，13. 交通事故，交通事故，14. 脊髓损伤，脊髓损伤，15. 脑外伤，脑外伤， 16. 其他外伤，其他外伤，17. 结核性
4、感染，结核性感染，18. 化脓性感染，化脓性感染，19. 中毒，中毒，20. 其他，其他，21. 原因不明原因不明 类风湿关节炎类风湿关节炎 致残致残 79.4% 百分率百分率% 8 全国三十一个省，全国三十一个省，覆盖覆盖13亿人口亿人口，抽出，抽出734个县个县(市、区市、区)，设计样本量，设计样本量260万万，全国人口的，全国人口的2 脑血管病脑血管病 0 0 5 5 1010 1515 2020 2525 3030 1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010 1111 1212 1313 1414 1515 1616 1717 1818 1919 2020 2121
5、 男男 女女 有代表性 自身免疫自身免疫 性炎症性炎症 性激素性激素 随机因素随机因素 易感人群易感人群 HLA-DR0401 环境因素环境因素 感染、吸烟感染、吸烟 McInnes IB & Schett G Nature Reviews Imm. 2007 免疫介导的功能紊乱免疫介导的功能紊乱 RA 一种慢性疾病一种慢性疾病 疗效欠佳 “不治之症”，“疑难杂症” RA患者缓解率低 苏茵，类风湿关节炎非干预治疗的临床多中心疗效及安全性研究 17.1% 6% 7.7% 2.3% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 DAS28CDAISDAIACR-EULAR2010 % DAS2
6、8 患者对疼痛的 评估 医生对疾病的 总体评分 患者对疾病的 总体评分 生活质量总评分 （HAQ评分） 平均值SD 51.8 33.640.9 49.895.9 51.129.6 14.215.3 利用不同标准评价RA的临床缓解率 中医有为 “痹病”、“尪痹”，理论体系丰富； 方药众多，患者接受度高； 能解决问题 雷公藤的开发和应用 主要制剂有： 雷公藤多甙片，关节灵丸， 火把花根片，昆明山海棠片 ，昆仙胶囊，南蛇藤醇提物 。 二、RA中西医结合诊治的切入点 诊断诊断证型为核心；证型为核心； 治疗治疗专方专药，中西药联用最现实；专方专药，中西药联用最现实； 临床工作积累很重要 敢于挑战，勇于创
7、新也很重要 证型为核心 25年前开始关注RA的“热痹”证型 别人重寒我重热别人重寒我重热 证型的动物模型研究： 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 炎症积分炎症积分 CIA+SEBCIA+SEB 风湿热CIA+SEB风湿热CIA+SEB 风寒湿CIA+SEB风寒湿CIA+SEB 奠定了科研的起步基础奠定了科研的起步基础 不同证型的关节超声研究： 创制三水白虎汤、三水白虎丸：创制三水白虎汤、三水白虎丸：RA热痹 由由千金千金犀角散犀角散和和广济广济白虎方白虎方化裁而来化裁而来 生地、水牛角、丹皮、寒水石、知母、青蒿-泄热透毒泄热透毒； 虎杖、苡仁、白芥子、独活
8、、细辛-除湿消肿除湿消肿； 桑枝、鸡血藤、蜈蚣、全蝎、地龙、南蛇藤-通络止痛通络止痛。 全方共奏清热透毒、除湿消肿、通络止痛之功效。全方共奏清热透毒、除湿消肿、通络止痛之功效。 专方专药专方专药 中西药联用最现实：中西药联用最现实： 诱导缓解，巩固维持诱导缓解，巩固维持 中西医结合治疗RA的目标： 提高临床疗效； 而不仅仅是证明中医药的有效性； 减毒增效！减毒增效！ 奠定了今后的临床方向奠定了今后的临床方向 三水白虎汤与三水白虎汤与DMARDDMARD联用联用 三水白虎汤的前瞻性随机对照试验 LEFLEF治疗，治疗，2020mgmg口服口服1 1次次/ /日日 3 3个月后减为个月后减为101
9、0mgmg，1 1次次/ /日日 对照组对照组 （5959例）例） 在对照组的基础上予在对照组的基础上予SSBHSSBH煎服，煎服， 2 2次次/ /日日 治疗组治疗组 （5858例）例） 起效时间及皮质激素撤药率 8 0 25 7 48 19 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1周2周3周 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 3个月皮质激素撤药率 治疗组 对照组 2 28.226 P0.000 2 20.546 P0.000 81.35（48/59） 32.76 （19/58） 100 （21/21） 31.25 （5/16） 炎症指
10、标变化 对照组治疗上的“平台期” 1-治疗前 2-2个月 3-6个月 4-1年 三水白虎汤与生物制剂的联合应用：三水白虎汤与生物制剂的联合应用： 协同作用，降低费用协同作用，降低费用 病例分组： 病例分组： DMARDs联合组联合组：三水白虎汤+（DMARDs）序贯 联合用药。 生物制剂联合组生物制剂联合组：DMARDs联合组+生物制剂（肿瘤 坏死因子a拮抗剂，TNF-a Bloker）。7个月。 观察疗程观察疗程1年年 结果结果 两组治疗后疗效对比两组治疗后疗效对比 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 CRP（mg/L）ESR（mm/h）RF(U/ml)抗CC
11、P(IU/ml)DAS28评分SHARP评分 DMARDs联合组 生物制剂联合组 与DMARDs比较，P0.05 总结提炼：提出“毒瘀致痹”总结提炼：提出“毒瘀致痹” 见于RA、SLE、SS、SpA、SSc、SV等 三水白虎汤、生地、青蒿、丹皮、知母等 得到扩展应用。 三、科研并进是中西医结合的重要优势三、科研并进是中西医结合的重要优势 中医现代化是中西医结合事业的长期核心中医现代化是中西医结合事业的长期核心 目标目标 科研是引导学科发展的内在动力科研是引导学科发展的内在动力 关节炎动物模型研究：关节炎动物模型研究： 中药治疗类风湿关节炎药理机制研究：中药治疗类风湿关节炎药理机制研究： 关节炎
12、动物模型研究：关节炎动物模型研究： 广东省自然基金广东省自然基金：“类风湿性关节炎中医病理动物模型的 研制”（编号:077） 广东省科技攻关广东省科技攻关计划：计划：“人类风湿关节炎滑膜-软骨-SCID 鼠嵌合体模型的研制及应用”（编号:2004B60301007） 广东省科技攻关计划广东省科技攻关计划：“类风湿性关节炎相关基因 HLA- DR4/DQ3转基因鼠的构建”（编号:2006B60101063） 广东省自然基金广东省自然基金：“人类风湿关节炎滑膜细胞SCID鼠 嵌合体模型的研制”（编号：9451051501002666） HuRAgSCID模型 RASFs-软骨-SCID模型 第第4
13、 4代纯化后的代纯化后的 滑膜细胞，经滑膜细胞，经 鉴定鉴定vimentinvimentin 阳性阳性CD68CD68阴性，阴性， 细胞浓度为细胞浓度为 2105/mL Brdu标记标记 滑膜移植模型滑膜移植模型 居国内领先居国内领先 水平水平 中药治疗类风湿关节炎药理机制研究：中药治疗类风湿关节炎药理机制研究： 国家自然基金国家自然基金：“三水白虎汤抑制类风湿关节炎 滑膜增生的作用靶点筛选”（编号：81072936） 国家自然基金国家自然基金：“三水白虎汤抑制类风湿关节炎 滑膜成纤维细胞迁移及机制研究”（编号： 81373809 ） 三水白虎汤对三水白虎汤对CIA的抑制作用的抑制作用 a1
14、a2 b1 b2 c1 d1 c2 d2 b3 c3 d3 a3 正常正常 SSBHSSBH组组 LEFLEF组组 对照组对照组 作用机制作用机制 0 5 10 15 20 25 MMP-1MMP-3NF-B 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 MMP-1MMP-3NF-B 对照组对照组 SSBH组组 LEF组组 平均累积光密度 平均阳性染色面积 a 1 a 2 a 3 b 1 c 1 b 2 c 2 b 3 c 3 SSBH作用于作用于RASFs的靶点研究的靶点研究 复方中药多靶点；复方中药多靶点； TNF-a、NF-kB、IL-17、p38-MAPK等都是已知
15、等都是已知 靶点，有的是还是间接作用；靶点，有的是还是间接作用； 需要寻找需要寻找未知靶点未知靶点； SSBH抑制抑制RASFs增殖的蛋白靶点筛选增殖的蛋白靶点筛选二维电泳图谱二维电泳图谱 SSBHSSBH下调的下调的9 9个蛋白点个蛋白点 SSBHSSBH上调的上调的7 7个蛋白点个蛋白点 RA-NS RA-SSBH SSBHSSBH下调下调的的1313个蛋白点个蛋白点 SSBHSSBH上调上调的的1111个蛋白点个蛋白点 OA-NS OA-SSBH 特异性特异性结合结合噬菌体噬菌体的的筛选与富集筛选与富集 筛选轮数 加入噬菌体数pfu 产出噬菌体数pfu 回收率 1 11011 4.010
16、6 4.010-5 2 11011 1.2108 1.210-3 3 11011 4.6108 4.610-3 噬菌体蓝斑噬菌体蓝斑 经三轮淘选，特异性结合噬菌体滴度从4.010-5到4.610-3 100倍的富集 有机相分离结合噬菌体有机相分离结合噬菌体 噬菌体展示技术筛选噬菌体展示技术筛选SSBH作用于作用于RASFS的靶点的靶点 编号 DNA序列 肽序列 频率 1 AGTGGTGTGTATAAGGTT GCGTATGATTGGCAGCAT SGVYKVAYDWQH 18 2 GATCGTTGGGTGGCTCGG GATCCGGCGAGTATTTTT DRWVARDPASIF 4 3 AGTGGGCGGTATTTGCCG GATGAGCAGTAGTATCAT
