硼中子俘获治疗

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1、硼中子俘获治疗( B N C T ) 历史 临床前研究 临床试验 标准治疗方法： 手术后，放疗 平均存活时间 1 0 到1 2 个月. 多形性胶质细胞瘤 约7 0 0 0 新病例/ 每年, 美国 多形性胶质细胞瘤 胶质细胞瘤：侵入 性增加了治疗的困难. BNCT 对这类浸润 肿瘤细胞具有潜在的 靶向性。 硼中子俘获治疗 每次中子俘获释放的动能是 2.33 MeV : 初始 LET 200-300 keV/m 0.477 MeV Gamma (94%) (0.1 eV) Li-7 Alpha 粒子 5 8 B-10 热中子反应截面 = 3837 barns (非常大) 热中子 反冲核 B N C

2、 T 反应 硼中子俘获治疗 1. 选择性地将 10B 送达肿瘤组织中. 2. 用低能中子 (nth)照射肿瘤区域 3. 10B(n, )7Li 反应产物的射程很短，使得含硼细胞接受 了大部分的剂量。 nthnth nth nth BNCT 的早期历史 1932: Chadwick 发现中子 1935: Taylor 和 Goldhaber 介绍了 10B(n, )7Li 反应 1936: Locher 提出 BNCT 治疗癌症的想法 1951: Brookhaven 石墨研究堆 1951: W. Sweet, 麻省总医院（M G H ）神经外科主任， 开始了B N C T 的临床试验工作 Br

3、ookhaven 国家实验室 BMRR (1959-2000) HFBR (1968-1999) BGRR (1951-1968) BNCT 临床试验: 1953 BGRR 临床试验: 1951-1959 BNCT 临床试验: 1959-1961 Brookhaven 医用研究堆 射束光闸 BMRR 示意图 第一次B N C T 试验失败 热中子在组织中的穿透能力弱 血液中硼浓度高于肿瘤组织 剂量已达到浅层组织耐受量时，深部肿瘤依然存活。 BNL 和 MIT 在1 9 6 1 年停止了临床试验. 改进硼的药物载体 2- 2 Na+ = BH = B BSH L-BPA SH B COOH HO

4、 HO NH2 (p-borono-L-phenylalanine) (Na2B12H11SH) 中子射束的改进 热中子 0.4 eV 超热中子 0.4 eV-10 keV 提高了中子的 穿透能力 表面节省 BNCT 剂量的组成 硼剂量 - 来自 10B(n,)7Li 的反应产物 剂量 - 来自射束污染以及氢的中子俘获 反应: 1H(n,)2H 氮剂量 - 来自 14N(n,p)14C 的反应产物 快中子剂量 来自反冲核（主要是质子） 热中子反应截面 核素 截面 (barns) 10B 3837 11B 0.005 12C 0.0035 1H 0.33 14N 1.70 35Cl 43.6 2

5、3Na 0.534 157Gd 254,000 153Gd 0.02 光子当量剂量 IAEA 会议( 6 / 9 9 ) 推荐B N C T 剂量采用加权剂量 Dw（单位G y ） 表示，如下式所示 Dw= wb.Db+ wg.Dg + wn.Dn+ wp.Dp 通常: 加权因子指 R B E 或 C B E 因子; BNCT 剂量以单位（G y - E q ）表示. 射束成份：深度剂量剖面线 Depth (cm) 024681012 Dose rate (cGy/min) 0.01 0.1 1 10 ? 总剂量 中子俘获 (13 g 10B/g) ? 光子 ? 快中子 氮俘获 BMRR 超热

6、中子束, 3 MW 堆功率 硼载体 肿瘤的BPA 浓度比血液 或脑中的浓度高 3.5 - 4 倍。 L-BPA B COOH HO HO NH2 (p-borono-L-phenylalanine) 18F PET 研究: 改编自 Imahori et al. JNM, 39, 325, 1998. 老鼠 9 L 胶质瘤 BNCTBPA 生物分布 Coderre et al., Radiat. Res., 129, 290, 1992 选择性肿瘤消融( a b l a t i o n ) 500 m 正常大脑肿瘤结疤 辣根过氧化物酶( H P P ) 灌注 鼠9 L 胶质瘤: B N C T

7、治疗1 年后 MR 图像 Coderre et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 28, 1067, 1994. 剂量效应: ED50终点 ? x 射线 ?热中子 ? 热中子 + BPA Dose (Gy) 05101520 Tongue fields exhibiting ulceration (%) 0 20 40 60 80 100 等效剂量 (ED50) 比较 Coderre et al., Radiat.Res., 152, 113, 1999 BNCT 放射生物学 所研究的组织 临床试验 所用权重因子 肿瘤 3.8 脑 1.3 脊髓

8、1.3 皮肤 2.5 口腔粘膜 2.5 10B 生物效能因子范围从 1 . 3 到 5 . 对于所有组织，高L E T 射束成分，R B E 取值为3 . 2 。 狗大脑辐照试验 剂量体积直方图 等剂量线 Effective Dose (Gy-Eq) 0510152025 Fraction of Volume (%) 0 5 10 15 20 25 30 Coderre et al., J. Neuro-Oncol., 48, 27, 2000. 狗大脑辐照试验 M R I 无症状变化 5 个月时，大块水肿 BNCT 6个月后 Coderre et al., J. Neuro-Oncol.,

9、48, 27, 2000. 狗大脑辐照试验 单野照射，大脑 的总平均剂量 1 Gy = 1 joule/kg 2 Gy = 肿瘤常规 日分次剂量（3 0 天） 10 Gy 全身( 脑) 剂量 , 骨髓移植. 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 fast neutrons nitrogen gamma boron 狗 3746: 3 年中无变化 狗 1655: 5个月, 致死性坏死 cGycGycGy-EqcGy-Eq 脑平均剂量 (cGy or cGy-Eq) BNCT 治疗程序 时间（小时） 0123456 0 5 10 15 20 25 30 注入 10B 血

10、液浓度 (g/g) 250 mg BPA/kg (n=11) BNCT 手术后3 - 4 周 BNCT. BNCT 为单次治疗 持续时间 1 小时 2-hr BPA 注入 注入后4 5 分钟，BNCT Coderre, et al., J. Neuro-Oncol., 33, 141, 1997. 基于Monte Carlo模拟的治疗计划 肿瘤 靶区 (肿瘤 + 2 cm) 脑 单野 . v s . 双野 峰剂量，半球剂量，脑平均剂量 MITR-II 显示当前和新的超热中子束位置 脑剂量 方案 参考剂量 (Gy-Eq) 6 8 10 12 14 16 18 234a514b n=1n=10n=

11、4n=11n=17n=6 BNL BNCT 临床试验： 脑的参考（峰）剂量 (1 cm3体积的最大剂量) 剂量以2 0 % 递增 Chanana, et al., Neurosurg., 44, 1182, 1999. 脑剂量 方案 剂量 (Gy-Eq) 0 2 4 6 8 10 1234a54b BNL BNCT 临床试验: 脑平均剂量 可观察到CNS 副作用 方案4 b 中有两个点 方案5 的所有点 （译注: C N S ，中枢神经系统） 脑：剂量体积直方图 正常脑的剂量体积直方图 等效剂量 (Gy-Eq) 05101520 Fraction of Volume (%) 0 5 10 15

12、 20 25 30 35 40 45 1-field 2-field dogs, MTD 3-field 人体剂量增加 与狗最大耐受剂量 的比较 正常脑组织耐受量 剂量 (Gy(W) 0246810121416 % 脑体积 0 20 40 60 80 100 1 field 2 fields 3 fields A 正常脑组织耐受量 剂量 (Gy(W) 0246810121416 % 脑体积 0 20 40 60 80 100 BNL 病人嗜睡 2 fields B 正常脑组织耐受量 剂量 (Gy(W) 02468101214 % 脑体积 0 20 40 60 80 100 2-fields C

13、 正常脑组织耐受量 剂量 (Gy(W) 0246810121416 % 脑体积 0 20 40 60 80 100 BNL 病人嗜睡 2 fields B Normal Brain Tolerance 剂量 (Gy(w) 0510152025 嗜睡比例 (%) 0 20 40 60 80 100 脑平均剂量 脑峰剂量 95% 置信度 病人存活数据 124a4b53 BNCT 方案号 诊断后存活期( 月) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 XX X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

14、X X X XX X X X X X X X 124a4b53 ? = 存活 ? = 复发 X = 已故 1 - 4a = 单野 4b = 双野 5 = 三野 接近常规治疗的平均存活期 (Curran, JNCI, 85, 704, 1993) Status as of 5/03 病人存活数据 BNL BNCT 数据所有病人 诊断后时间( 月) 020406080100 存活概率 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 临床试验总结 增大中子照射可能会超过C N S 的耐受量 目前为止，B P A - F 剂量仅有微小的增加。 没有观察到肿瘤的剂量- 效应. 肿瘤剂量 方案 剂量 (G

15、y-Eq) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 234a514b n=1n=10n=4n=11n=17n=6 反差增强肿瘤体积的最小剂量 Gy-Eq剂量计算值很大: 40, 50, 60 Gy-Eq / 每次。 大部分病例肿瘤复发是局部的 肿瘤坏死被有组织地记录下来 肿瘤: 问题 手术是否会影响肿瘤的 BPA 摄入? 所有肿瘤细胞都吸收硼? 浸润肿瘤细胞会像主体肿瘤一样蓄积硼吗？ 增加剂量: BNCT 提高硼浓度 加大中子照射 BPA 药物动力学 Incubation Time (min) 050100150200250300 Intracellular boron (g 10B/106 cells) 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 GBM: 50 ppm BPA 9L: 50 ppm BPA 9L: 25 ppm BPA 培养液中的细胞 全部载有B P A 需 要几个小时 Wittig et al., Radiat. Res. 153, 173, 2000 BPA 剂量递增 连续注入小时数 01234567 10B 浓度 (g/g) 0 20 40 60 80 100 120 肿瘤 血液 (3.5)(3.7)(3.1)(3.7) 脑 鼠 9L 胶质瘤 注入速率常数: 250 mg