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1、肠道微生态 与抗生素相关性腹泻,河北省人民医院 尹建英,内 容,肠道微生态 微生态制剂 抗生素相关性腹泻,一、肠道微生态,肠道微生态特征 肠道微生态生理功能 影响肠道微生态因素,1.肠道微生态特征,五大微生态系统：胃肠道、口腔、泌尿生殖道、皮肤、呼吸道 胃肠道微生态：研究最早、最多、对人体最重要,微生物种类多，数量大。 分布和构成具有空间特异性。纵向与横向特异性体现在不同肠段与肠腔容物到菌群构成和数量存在差异。,Simon GL. and Gorbach SL. Gastroenterology 1984;86:174-193,肠道黏膜菌群,表层：主要是大肠杆菌和肠球菌，它们附着在肠黏膜表面称
2、腔菌群，可游动，属于兼性厌氧或需氧菌； 中层：类杆菌为主的兼性厌氧菌； 深层：即紧贴黏膜上皮者为双歧杆菌和乳酸杆菌。,有益菌(益生菌)：主要为乳酸菌、双歧杆菌等。数量大，恒定存在, 有益无害，专性厌氧菌。促进机体健康。 致病菌：如铜绿假单胞菌、葡萄球菌、艰难梭菌等。数量少，不致病，是维持微生物菌落生态平衡的必要组成部分，如数量超出正常，则可引起宿主发病。 中间菌：如肠球菌、肠杆菌、拟杆菌等。数量及其作用介于有益菌与致病菌之间，有生理作用和致病作用。过度生长或发生易位时可引起微生态失调。,2.肠道菌群的主要功能,抑菌或拮抗致病菌作用：有益的生物菌群能够激活吞噬细胞的活性，刺激T、B淋巴细胞的成熟
3、，提高机体的抗感染能力。降低肠道的pH值，抑制病原菌的生长。 生物屏障作用：益生菌与肠黏膜上皮细胞密切结合，利用其定植性、排他性和繁殖性功能，与其他厌氧菌一起形成一道生物学屏障，提高防御能力。而其代谢产物则形成了一个化学屏障，起到阻止致病菌、条件致病菌的定植和入侵。,构建和调节免疫：有助于宿主肠道先天性和获得性免疫系统的建立和维持，促进肠道相关淋巴组织生长成熟。肠道微生物代谢产物，如SCFA类也参与肠道健康和免疫稳态的调节。 营养代谢功能：其代谢过程包含了诸多宿主不具备的酶和生物化学过程，参与维生素与氨基酸合成，降解宿主源性或饮食产生的多糖类，代谢产生SCFA等可降低肠道的pH值与电势，从而有
4、效促进维生素D及其他微量元素铁、钙、磷等吸收利用。,3.影响肠道微生态的因素,年龄； 地理、种族等环境因素； 胃肠道环境：pH值梯度、氧梯度、胆汁酸浓度等； 饮食因素； 医源性因素。,小儿容易发生微生态紊乱,肠道免疫功能不健全，且肠道菌群也处于生理性演替过程，其肠道定植抗力等生理功能也处于相对不稳定时期，易受到各种因素(如分娩方式、喂养方式、年龄、生活习惯、卫生环境、过敏、疾病和抗生素应用等)影响，导致严重的肠道微生态紊乱。,二、微生态制剂,微生态制剂 微生态制剂在儿科的适用范围 应用注意事宜,1.微生态制剂,微生态制剂又称微生态调节剂，是根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物或其促进物
5、质制备成的制剂，具有维持或调整微生态平衡，防治疾病和增进宿主健康的作用。,益生菌(probioties),定义:作为饮食的一部分,当摄入足量后对宿主健康有益的活的微生物（FAO/WHO）。 评价标准:益生菌株的属/种/株的鉴定、体外试验、安全性、动物及人体体内试验、声明及标识。,益生原(prebioties),是指既能够选择性刺激宿主肠道内一种或几种有益菌的活性或生长繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物质。 主要为非消化性低聚糖(NDO)，包括菊粉(菊糖)、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、大豆低聚糖、乳果糖等。目前主要应用于功能性食品、保健品和配方奶粉中，作为药物在临床使用的仅有乳果糖。
6、,益生元作用机制,合生原(synbiotics),是指益生菌与益生原制成的复合制剂。,2.微生态制剂在儿科的适用范围,.推荐作为主要药物使用的疾病 腹泻病：是临床应用和研究最多的疾病；能够通过补充肠道正常菌群、纠正菌群失调、分泌抑菌或杀菌物质和增强肠道局部免疫反应等机制，有效地清除病毒和细菌。可明显缩短腹泻病程，降低腹泻严重程度，几乎可以应用于所有腹泻病。 推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉酵母菌等。,功能性胃肠道疾病：如功能性消化不良(包括小儿厌食症)、功能性便秘和功能性腹痛、肠易激综合征等。 益生菌具有酸化肠道，改善排便和调节肠道免疫炎症反应的作用。 推荐使用双歧
7、杆菌、乳杆菌、粪链球菌、枯草杆菌、酪酸梭菌和布拉酵母菌等药物。益生原药物(乳果糖)对功能性便秘疗效确切，推荐使用。,.推荐作为辅助药物使用的疾病 肝胆疾病：新生儿高胆红素血症和母乳性黄疸，益生菌可通过参与胆汁代谢，降低肠道中B-葡萄糖醛酸苷酶活性，减少胆红素肠肝循环，酸化肠道，促进肠蠕动等机制促进胆红素的转化和排泄。 推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、枯草杆菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌等作为辅助治疗。,微生态制剂儿科应用专家共识(2010年1O月),新生儿坏死性小肠结肠炎：研究证实，新生儿特别是早产儿肠道正常菌群定植延迟或缺乏，致病菌过度生长繁殖可能是其发病的主要因素之一。益生菌可预防NEC的发生
8、，降低疾病严重程度和病死率。 推荐使用双歧杆菌制剂。此外，双歧杆菌、粪链球菌、枯草杆菌和布拉酵母菌等益生菌药物对早产儿或低出生体重儿喂养不耐受。,湿疹等过敏性疾病：婴儿湿疹与遗传、食物过敏、肠道菌群紊乱以及肠道通透性增加有关。 推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、枯草杆菌和酪酸梭菌等作为辅助治疗。 对高危人群湿疹的预防，国外研究结果不一致，可以试用国内研制生产的益生菌制剂。 对婴儿食物过敏、过敏性鼻炎和过敏性哮喘的预防和治疗，目前研究较少。,乳糖不耐受：双歧杆菌、乳杆菌和嗜热链球菌等含有13-半乳糖苷酶，能够分解乳制品中的乳糖，减轻乳糖不耐受患儿症状，或在肠道中迅速分解乳糖，减少腹泻等症状的发
9、生。推荐使用这些菌株制成的制剂。,炎症性肠病（IBD）：包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。近年来，益生菌在IBD治疗中的作用已成为研究热点。双歧杆菌、乳杆菌和粪链球菌等制剂在治疗成人IBD中取得了明显效果。儿童患者可以试用。 幽门螺杆菌感染：双歧杆菌、乳杆菌和粪链球菌等制剂，联合抗幽门螺杆菌治疗，能够提高成人患者幽门螺杆菌的清除率，减少抗生素副反应 。儿童患者可以试用。,3.应用注意事项,菌株特异性和剂量依赖性； 多种菌与单一菌、活菌与死菌制剂的评价； 与抗生素合用问题； 个体化原则。,安全性,双歧杆菌和乳杆菌长期应用已经证明其安全性。 国外曾有出现相关菌血症个例报道，并均为免疫功能受损或有基础疾病
10、患者。在其使用时应引起重视。 国内尚未见到使用微生态制剂引起感染和传播耐药的报道。 益生菌菌株能否产生有害的代谢产物，目前也未见报道。,二、抗生素相关性腹泻,概况 发病机制 临床表现与分型 防治,1.概况,定义 抗生素相关性腹泻( antibiotic-associated diarrhea , AAD) 是指应用抗生素后发生的、与抗生素有关的腹泻。 Bartlett 将其定义为伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。 有的定义为在抗生素应用期间直至抗生素应用结束后2周，每天2次以上的水样便，也有定义每天3次水样便至少连续2d以上。,J Clin Gastroenterol，200
11、8，42（S2）：58-63.,目前，疾病编码中缺少AAD。 约25抗生素相关性腹泻由艰难梭菌引起。国外资料表明，几乎所有假膜性肠炎、重症抗生素相关性腹泻均与艰难梭菌有关。关于抗生素相关性腹泻的文献检索中，艰难梭菌相关性腹泻（CDAD)占绝对优势。,国外报道在儿童抗生素的使用中，AAD的发生率在11%40%之间。 国内有报道儿科肺炎使用抗生素后腹泻的发生率为50%73.9%。 发生时间早至使用抗生素后12d，晚至使用后2个月以上，1/31/2 使用抗生素后410d发病。,中国实用儿科杂志，2010，25（7）,J Pediatr Gastroenterol Nutr，2003，37（1）,高危
12、因素,几乎所有的抗生素均有可能引起AAD； 容易引起AAD的抗生素依次为广谱青霉素或加酶抑制剂、三代头孢菌素、青霉素、克林霉素、二代头孢菌素、碳青霉烯类、喹诺酮类；三代头孢菌素及其与其他抗生素联合用药者AAD的发生率在50以上； 抗生素使用的种类越多，抗菌谱越广，使用时间越长，AAD发生率越大，病情越严重； 抗结核、抗真菌及抗寄生虫类抗生素很少引起AAD；,年龄因素； 所患基础疾病的严重程度； 其他药物的应用：如化疗、2受体阻滞剂、质子泵抑制剂、免疫抑制剂等； 医疗操作：如手术、灌肠、鼻饲等。,中国妇幼保健，2013，28（34）,2.AAD发病机制,国际儿科学杂志，2014，41（6）：65
13、6-663,肠道菌群失调，条件致病菌异常繁殖,干扰糖和胆汁酸代谢,肠道生理性细菌明显减少，使多糖发酵代谢在障碍，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻; 使具有去羟基作用的细菌数量减少，胆汁酸代谢异常，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激大肠分泌，常继发分泌性腹泻。,抗生素的直接作用,抗生素所致的变态反应、毒性作用可直接引起肠粘膜损害和肠上皮纤毛萎缩，引起细胞内酶(双糖酶)的活性降低，从而导致吸收障碍性腹泻; 某些抗生素(如大环内酯类)是胃动素受体的激动剂，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛和呕吐。,3.临床表现和分型,中华医学杂志，2015,95（6）：
14、468-470,轻度至中度：腹泻但未达到严重或复杂标准。 严重病例：血清白蛋白35109L或2.2 mmol/L；器官衰竭(机械通气、肾功能衰竭等)。,国际儿科学杂志，2014，41（6）：656-663,肠道菌群失调证据,粪便涂片做革兰染色分别计算出革兰阳性（G+）杆菌、球菌和革兰阴性（G-）杆菌、球菌及各自的比例。 正常菌群平衡时，G+杆菌（主要是双歧杆菌）占绝对优势（正常在60%以上，甚至达90%以上）。,肠道菌群失调,度：细菌总数正常低限，G+杆菌比例略有降低，G-杆菌和G+球菌略显增多； 度：细菌总数明显减少，G+杆菌显著降低，G-杆菌、G+球菌显著增多，甚至可见到少量酵母样菌； 度
15、：细菌总数极度减少，G+杆菌和G-杆菌几乎呈消失状态，而G+球菌、酵母样菌大量增多，甚至出现较多的芽孢样杆菌。,中国实用儿科杂志 ，2010，25（7）,大便菌群定量培养分析：主要针对肠道主要菌群如双歧杆菌、乳杆菌、大肠埃希菌、肠球菌等进行定量培养分析。 分子生物学技术分析：PCR、变性梯度凝胶电泳技术、寡核苷酸DNA探针技术、完整细胞杂交定量荧光结合共聚焦显微技术、核酸分子探针等。,儿科AAD临床特点,病原菌不确定； 临床腹泻表现并不十分严重； 其根本病因是使用抗生素后导致肠道微生态平衡失调。但真正因为使用抗生素后导致艰难梭菌、金黄色葡萄球菌、念珠菌二重感染所引起的伪膜性结肠炎、金黄色葡萄球
16、菌肠炎、念珠菌肠炎在AAD中并不十分常见。,为什么儿童CDAD发生率少？,在健康儿童中CD检出率可达25%65%，甚至可检出CD毒素A（肠毒素）或毒素B（细胞毒素）。 可能致病条件：使用抗生素后肠道内正常菌群平衡失调；肠道内有内源性或外源性CD存在；肠道内CD具有足够的分泌产生毒素A和毒素B的能力；肠道刷状缘细胞表面有足够量毒素A受体存在。,中国实用儿科杂志 ，2010，25（7）,4.防治,合理应用抗生素 微生态制剂应用 粪微生态移植,2013 AAP婴儿与儿童的艰难梭状芽孢杆菌 感染治疗指南,在第一次发病或第一次复发时选择口服甲硝唑，剂量为30mg(kgd)，每日4次(每日用药总剂量的上限是2g)。 重症艰难芽孢梭状芽孢杆菌感染以及二次复发的病例，应选择口服万古霉素，剂量为40mg(kgd)，每日4次(每日总剂量上限为2g)。 对于危重患儿及免疫缺陷患儿不建议使用益生菌治疗。,Pediattics，2013，131(1)：196-200,微生态制剂儿科应用专家共识推荐方案,感染性腹泻：早期
