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1、,第十六章 经皮递药系统（TTS）,河南羚锐制药股份有限公司,奇正藏药公司,云南白药集团股份有限公司,桂林天和药业股份有限公司,国内市販外用剤,一、概述,透皮给药系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又称透皮治疗系统(Transdermel therapeatic systems, TTS)，是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药剂型。 目前市售的透皮给药系统就其控释机理有两种类型： 其一是给药装置控制药物释放到皮肤的速度， 其二是皮肤控制吸收速度。,优点：,血药水平平稳 较长时间保持在有效浓度范围内； 避免
2、药物在胃肠道及肝的首过效应； 减少给药次数，不必频繁给药，改善病人的顺应性； 提高安全性， 如有副作用，容易将贴剂移去， 减少了口服或注射给药不能终止的危险性。,TDDS系统的局限性,不是所有的药物都适于制备透皮传递系统， 特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物； 由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物， 即用药剂量很小能产生药效的药物才能选用； 个体差异较大,TDDS一般是指经皮递药新剂型：即贴剂,第二节 药物经皮吸收,1.皮肤的结构和扩散途径,1015um,皮肤结构模式图 角质层砖泥结构示意,50-100um,3-5mm,1-2mm,皮下组织,吸收屏障： 角质层,途径：细胞间隙类脂
3、 皮肤附属器：毛囊、皮脂腺、汗腺 （大分子，离子型药物）,贴剂的主要结构与分类,液态填装及密封袋,压敏胶为贮库,有限速膜,骨架扩散型,膜控型,骨架型,黏胶分散型,分为四类：,微贮库型,二、经皮传递制剂常用材料,（一）压敏胶（Pressure Sensitive Adhesive, PSA） （二）骨架、贮库和其它构件材料 （三）渗透促进剂（enhancer）,（一）压敏胶,压敏胶（PSA）是压敏性胶粘剂的简称。 压敏胶的粘结兼有液体和固体两种性质，是一种粘弹体。 粘附的本质是分子间借助于范德华力的一种吸引力。 分三类： 硅酮、 丙烯酸酯、 聚异丁烯,（二）骨架、贮库和其它构件材料,目前用作透皮
4、装置组件的聚合物有： 聚乙烯、聚酯、多孔聚丙烯，乙烯/醋酸乙烯共聚物，硅橡胶，医用醋酸纤维素超微孔膜，聚氨酯（chronofilm）等等，,市售的透皮吸收制剂和构件材料,（三）渗透促进剂,渗透促进剂（enhancers） 是指能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质。 理想的渗透促进剂应无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性，与药物、基质和皮肤有良好的相容性，无嗅无味。,渗透促进剂一览表,三、TDDS制剂的设计和制备,（一）处方前研究及一些重要考虑 总剂量 ：即可被利用于全身作用的总量 （以应用剂量被吸收的百分数表示） 表面积：表面积增大，透皮吸收量增大 一般不易超过40
5、cm2， 浓度 ：单位面积的药物含量。 皮肤具有吸收饱和性，产品具有浓度的限制。 用药时间：用药时间长，吸收率大， 吸收部位的汗液和细菌的繁殖限制了用药时间 一般一日一次，少数7日一次。,（二）贴剂的生产工艺（自学）,连续性涂布层合生产工艺 添装密封袋生产工艺,四、经皮吸收的影响因素,（一）药物的固有性质 （二）辅料和材料的组成和性质 （三）皮肤的结构和生理特性,（一）药物的固有性质,水和类脂中的溶解度（应大于1mg/ml） 分子量小于400，熔点低于93， 饱和水溶液中的pH在59之间， 较高的油水分配系数，使其有利于药物离开基质而进入皮肤，理想药物的辛醇/水的分配系数的对数值 （logP辛
6、醇/水）在14之间。 药物剂量不宜过大， 一般每日剂量多于10mg，要达到透过治疗量是很困难的 最理想的每日剂量以不超过5mg为易 。,（二）辅料和材料的组成和性质,基质对药物透皮吸收有一定的影响， 凡容易贴敷在皮肤的表面，使制剂与皮肤紧密接触， 容易与皮肤相容者都能增加药物的透皮吸收 相对药物的理化性质来说，基质的影响是比较微小的， 一般而言，油脂性基质是水蒸发的屏障， 可增加皮肤的水化作用，从而有利于经皮吸收。,2.皮肤的水化,角质层水化能增加物质进入皮肤的透过率， 这可能是由于表皮组织软化，孔穴直径增大而导致“海绵”现象，从而有利于药物通过。 若以水性物质为基质再加以绷带包封，则有利于角
7、质层的水化作用，可以增加药物的经皮渗透率。,五、经皮渗透性的实验方法,（一）体外渗透性实验薄膜 1、聚合物薄膜：大孔膜、纳米膜、无孔膜 2、动物皮肤：大鼠、豚鼠和家兔（渗透性大） 小猪、猴（与人相近）,体外通透性及渗透性实验,实验装置： 水平式扩散池 立时扩散池 流通扩散池,体外通透性及渗透性实验,参数：稳态速率与渗透系数 J=dM/Adt=KpC Kp=J/C; Kp=DP/h dM/dt=AKp(C) （三）透皮吸收贴剂生物利用度的测定 BA=(AUC)TDDS/(AUC)iv,t/h,Q,斜率=J,六、透皮吸收制剂的质量控制,（一）透皮贴剂释放度测定法 :浆碟装置 （二）其它一些质量控制 1.粘附力（与皮肤或基材）：180角度剥离 2快粘力：拇指实验、滚球实验、剥离快粘力实验(90 角度) 3 内聚力（持粘力评价） 粘基力胶粘剂内聚力粘着力（胶粘剂与皮肤之间）快粘力,22.5,祝同学取得好成绩！ 工作生活愉快！ 前程似锦,姜同英 沈阳药科大学 药剂教研室 Email：jiangtongyingsy Tel：024-23986346,
