《制剂、包材和辅料关联审评培训20150710》由会员分享，可在线阅读，更多相关《制剂、包材和辅料关联审评培训20150710（51页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、制剂、辅料与包材关联审评简介,2015.7.10,1,药用原辅料备案管理规定（征求意见稿）,为进一步加强药用原辅材料的管理，CFDA2010年9月16日发布药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）。 2011年11月30日发布关于再次征求药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）意见的通知。 但至今为止并无正式稿件发出，预计2015年讲出台实际性举措，不再单独对包材和辅料进行注册审批，而是在药品制剂申报的同时进行关联审评，即欧美国家的DMF制度。 进行关联审评和药用原辅材料登记备案即DMF管理制度，是基于将制剂看成由原料、辅料和包材组成的统一整体考虑，意味着加强了制剂生产企业对辅料的检验以及对供应商
2、审计的责任，提高了审评效率。,2,第一章 总则,第二条 在中华人民共和国境内用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的原辅材料进行备案，适用于本规定。 第三条 药用原辅材料备案，是指用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原辅材料的生产厂商，通过药品监督管理部门建立的药用原辅材料备案信息平台，按照要求提交原辅材料相关信息的过程。 第四条 原料药、直接接触药品的包装材料和容器，按照药品注册管理办法、直接接触药品的包装材料和容器管理办法实行注册管理，同时实行备案管理。注射用辅料和新型辅料也按此管理。 第五条 国家食品药品监督管理局负责建立统一的
3、药用原辅材料备案信息平台，信息平台实行国家局和省级局分级管理。国家食品药品监督管理局药品审评中心负责药用原辅材料备案信息平台的维护。,3,第二章 基本要求,第六条 境内生产的药用原辅材料的备案信息应当由合法的生产企业提交。 境外生产的药用原辅材料的备案信息应当由境外合法厂商驻中国境内办事机构或者由其委托的中国境内代理机构提交。 第七条 药用原辅材料厂商应当如实提交备案信息，对所提交信息的真实性负责。备案信息可作为药品制剂企业审计和药品监督管理部门监督检查的依据。 第八条 药用原辅材料厂商应当接受使用该原辅材料的药品制剂厂商的审计和药品监督管理部门的监督检查。 第九条 药品制剂厂商应当与制剂所使
4、用的原辅材料厂商签订合同，明确各自的责任，并对所使用的药用原辅材料负有审计责任。 第十条 药品监督管理部门对通过药用原辅材料平台提交的备案信息，不单独进行审核。 第十一条 药品监督管理部门的工作人员应当对申请人提交的药用原辅材料备案信息负有保密的义务。,4,第三章 备案信息的提交和变更,第十二条 用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的药用原辅材料的厂商，应当通过药用原辅材料备案信息平台提交原辅材料的信息。用于已批准上市药品制剂的原辅材料，可以在规定的时间内进行备案，备案时应提供使用该原辅材料的制剂情况。首次用于药品制剂的原辅材料，可以在与其相链接的制剂注册申请提交后20日内进行备案。 第十三条
5、 原辅材料厂商提交的原辅材料备案信息应当包括生产过程中使用的起始物料、中间产物、生产工艺、质量指标、检验方法等内容。 第十四条 药用原辅材料备案完成后，备案信息平台自动赋予备案号 第十五条 药用原辅材料厂商应当对起始物料、中间产物和生产过程等进行质量控制，对外购的起始物料和中间产物，应当对供应商资质和生产质量保证体系等进行审计，形成审计报告并作为备案信息一并提交。 第十六条 药用原辅材料生产发生变更时，原辅材料厂商应当进行相应的研究，评估其变更对该原辅材料质量的影响，及时变更备案信息，包括变更研究资料和评估报告，同时通知使用该原辅材料的药品制剂厂商。 第十七条 当药用原辅材料备案信息发生变更时
6、，备案信息将作相应的变更，同时备案号加注变更的标记。 第十八条 药品制剂厂商应当及时了解制剂所使用的原辅材料的变更情况，对原辅材料变更带来的影响进行研究和评估，并根据相关规定进行制剂的变更申报。同时应当对变更后的原辅材料进行审计。,5,第四章 备案信息的使用,第十九条 药品制剂申请人申报注册时，在按照相关规定提交申报资料的同时，应当提交所使用原辅材料的备案情况及备案号。对于原辅材料未进行备案的，该制剂申请不予受理。 第二十条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局行政受理服务中心，在送交制剂注册申报资料至国家食品药品监督管理局药品审评中心的同时，将所使用原辅材料备案信息链接
7、发送至药品审评中心。 第二十一条 国家食品药品监督管理局药品审评中心审评药品制剂注册申请时，应将药品制剂使用原辅材料的备案信息作为制剂申报资料的一部分用于审评。 第二十二条 药品制剂研究机构和生产企业应当对选用的药用原辅材料进行充分的研究和验证，同时还应对原辅材料供应商资质和生产质量保证体系审计，形成供应商审计报告。必要时，可直接对原料药的起始物料和中间产物等进行审计。 第二十三条 药品监督管理部门对已批准上市的药品制剂进行监督检查时，应当根据备案信息对生产所使用的原辅材料进行溯源检查,6,第五章 备案信息的管理,第二十四条 药用原辅材料备案信息由公开信息和非公开信息和备案号组成。公开信息可供
8、公众查询。 第二十五条 生产药品制剂所使用的原辅材料应当与原辅材料备案信息始终保持一致。 第二十六条 药品制剂企业在审计药用原辅材料中发现实际情况和备案内容不符，应当主动停止使用该原辅材料进行制剂注册申请和生产使用。 第二十七条 药品监督管理部门在监督检查中发现药用原辅材料备案信息弄虚作假的，将撤销该备案信息和备案号，五年内不再接受该企业原辅材料的备案。 第二十八条 药品制剂注册申请和药品制剂生产不得使用已撤销备案的原辅材料。 第二十九条 药用原辅材料备案信息无任何制剂链接使用的，其备案信息予以注销。,7,DMF: Drug Master File, 译为“药品主文件”。 它是由供应商提交给F
9、DA（美国食品药品监督管理局）的一份保密文件，包括药品生产、加工、包装和储存过程中的使用的设备，工艺和材料的详细信息。 当制剂生产商使用的原料成分不是自己生产的，就需要其供应商提供有关原料成分的所要求的各种信息供FDA评审使用。但原料成分供应生产商一般不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方。为了解决这一问题，FDA建立了DMF程序，允许在原料成分的供应商不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方时，制剂生产商注册需要的有关信息，可由原料成分的供应商自己以DMF文件的形式直接提交给FDA，以支持药品申请的审评。,DMF简介,8,在FDA发布的DMF指南中，DMF分为以下五个类型： I
10、型，生产地点、厂房设施、操作步骤和人员；（2000年7月12日已取消） II型，原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品； III型，包装物料； IV型，赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料； V型，FDA接受的其它信息 （原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型。）,分类,9,其它： 欧 盟： 仅有一种DMF，即 EDMF 加拿大： 有四种类型的DMF 第一类：药品物质 第二类：包装材料 第三类：赋形剂 第四类：剂型,分类,10,在美国，整个DMF文件均被视为机密保存. 该产品的部分DMF摘要资料也许会提供给客户，此部分的DMF资料称为“技术资料档”. 在
11、欧盟的EDMF及加拿大的DMF分为公开及保密管制两个部分. 公开部分（或非机密及申请者部分）（Applicants Part）包含产品之非机密资料：如产品规格，测试方法，性质，稳定性等，当DMF之产品被使用时，所有的使用者均会收到该产品DMF发档的公开部份资料，让使用者对此产品能有相当的知识与了解. 不公开部份（管制或机密部份）（Restricted Part）包括所有的机密资料，如合成路径的详细资料，本部份仅提供给官方权责单位.,各类DMF的差别,11,DMF注册流程,12,A = Active I = Inactive N = Not an assigned number P = DMF
12、Pending Filing Review DMF Inactive 的原因 （1）Closed by FDA 法规要求，DMF持有者每年要递交年度报告更新其注册的DMF。如果DMF文件 在三年内没有进行任何修订或递交年度报告，FDA将启动关闭程序。 （2） Closed by the holder 如果持有者有意要关闭DMF文件，应向DMF Staff递交一份申请说明关闭的原因，同时申请中应包含 一份声明表明持有者已履行其应尽的责任。 （3）overdue for update FDA发出ONL（Overdue Notification Letter, 过期通知）后90天，在DMF Hold
13、er回复激活文件之前，DMF文件也处于inactive的状态。,DMF的状态,13,DMF文件内容,DMF文件的书写均采用CTD（Common Technical Document）格式。 背景：2001年8月，ICH（International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use） “人用药品注册技术要求国际协调会”发行文件 M4Q Common Technical Document （通用技术文件），其目的是为组织递交给
14、药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式。该格式已被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。,14,DMF文件内容,15,DMF文件内容,CTD的主要内容 模块1：行政描述信息（不属于CTD） 模块2：通用技术文件总结（专家报告） 模块3：质量 模块4：非临床研究报告 模块5：临床研究报告,16,DMF文件内容,REGIONAL ADMINISTRATIVE INFORMATION （区域行政信息） 主要包括：DMF持有者，总部，制造地委托检测单位（如有）， 代理情况 2. COMMON TECHNICAL DOCUMENT SUMMARIES 通用技术文件总结 （专
15、家报告） 应该由有资格的人员，对DMF文件所涉及到的药品的主要概况，包 括工艺、物料、包装、稳定性、杂质等内容的概述。 欧洲要求由欧盟承认其资格的专家撰写。,17,DMF文件内容,3. QUALITY,18,DMF文件内容,3.2.S.1 General Information 基本信息 3.2.S.1.1 Nomenclature 命名 主要包括：CAS号，化学名等,19,DMF文件内容,3.2.S.1 General Information 基本信息 3.2.S.1.2 Structure 结构（主要包括：分子式，分子量等） 3.2.S.1.3 General properties 基本理
16、化性质 主要包括：外观，溶解性，pH，熔点，沸点，比旋度，异构体，结晶性等,20,DMF文件内容,3.2.S.2 Manufacture 生产 3.2.S.2.1 Manufacturer Information 生产商信息 主要包括：名称，地址，地理位置等,21,DMF文件内容,3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls 生产工艺和工艺控制描述 主要包括： 工艺介绍：生产历史，生产规模，批量，混批批量， 收率，规格，级别 反应方程式 工艺流程图 工艺中使用的溶剂 详细工艺描述,22,DMF文件内容,3.2.S.2.3 Control of Materials 物料控制 主要包括： 原料名称 原料级别 原料供应商 原料规格标准 原料检测方法 关键原料清单 关键原料供应商报告单 原料复测期清单 3.2.S.2.4 Controls of Criti
