药剂学课件19-20_2

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1、第十九章 缓控迟释制剂与 靶向制剂,第一节 概 述,一、定义 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。,中国药典中的规定 指在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂减少，且能显著增加患者的顺应性。,控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 中国药典中的规定 指在规定释放介质中，按要求缓慢的恒速释放药物，

2、其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性。,广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。,缓释制剂的英文名：sustained-release preparations 控释制剂的英文名：controlled-released preparation 国外缓、控释制剂的英文名：extened-released preparation, prolonged action preparati

3、ons, retard preparations, sustained-release preparations. 美国药典将缓、控释制剂归入：modified-release preparations,二、缓控释制剂的特点:, 对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 可按要求定时、定位释放，更加适合疾病的治疗。,每4小时服药血药浓度示意图 A:最适宜的治疗浓度区域； B:可能发生中毒区域,三类制剂血药浓度比较 1.常规制剂；2.缓释制剂； 3.控释

4、制剂,一般制剂必须一日几次给药，且每次给药后血药浓度都会出现峰谷现象，缓释与控释制剂可以克服此种峰谷现象，能使血药浓度维持在比较平稳而持久的有效范围内，同时也提高了药物使用的安全性。,缓控释制剂的不足：, 在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。,三、缓释、控释制剂的设计,1.理化因素 （1）剂量大小 一般0.51.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2

5、）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性,（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素,（1）生物半衰期 半衰期1h 或 半衰期24h 的药物不适宜制成缓释制剂。 （2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。,2. 生物因素,（二）缓释、控释制剂的设计,缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为28h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需

6、要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。,1.药物的选择,2.设计要求,（1）生物利用度 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围内。 若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料，保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。,（2）峰浓度与谷浓度之比,缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的

7、药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。,3. 缓释、控释制剂的剂量计算,一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算； 也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。,（三）缓释、控释制剂的辅料,缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有： 骨架型 包衣膜型,骨架型阻滞材料有： 不溶性骨架材料：指不溶于水的或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料。 胃肠液渗入骨架间隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细

8、孔径的通道，缓缓向外扩散而释放，在药物的整个释放过程中，骨架形状几乎没有改变，最后随大便排出体外。 常用的材料有：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸酯等。, 生物降解骨架材料：由于材料的逐渐降解，药物从骨架中释放，包括蜡质、脂肪酸及其酯类。 常用的材料有：硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇等。 亲水性凝胶骨架材料：指遇水或消化液骨架膨胀，形成凝胶屏障而具有控制药物释放的物质。 常用的材料有：甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。,包衣膜阻滞材料： 通过包衣膜来控制和调节制剂中药物的释放速率。 不溶性高分子材料：

9、不溶于水或难溶于水的高分子聚合物，不受胃肠道内液体的干扰，具有良好的成膜性和机械性能。如乙基纤维素、醋酸纤维素等。 肠溶性高分子：如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。,四、释药机制,缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。,（一）溶出原理,溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药

10、物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。 具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小,以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散,（二）扩散原理,释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能，不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学

11、较难控制。,（三）溶蚀与扩散、溶出结合,（四）渗透压原理,利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。,（水不溶性聚合物）,（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）,（激光或高速机械钻）,只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。 此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。,由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适

12、当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂+药物 + X- 树脂+X- + 药物- 树脂- 药物 + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+,（五）离子交换作用,（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺,1.骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸,胃内滞留片：能滞留于胃液中，延长药物在消化道中的释放时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂。一般可在胃内滞留5-6小时。 生物黏附片：采用生物黏附性的聚合物为辅料制备的片剂，能黏附在

13、生物黏膜，缓慢释放药物并由黏膜吸收达到治疗目的。,2. 膜控型缓释、控释制剂,（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小丸,新康泰克,本品内容物： 速释小丸， 能在一定时间内发挥作用的缓释小丸， 其有效浓度可维持12小时。,新康泰克膜控小丸结构,聚合物缓释包衣层,药物层,基丸,色衣层,新康泰克药物体内释放柱型图,t(h),Q (%),3 渗透泵片：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质以及推进剂等组成。 半透膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素等。 渗透压活性物质：调节药室内的渗透压，常用的有乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖等。 推进剂：能吸水膨胀，产生推动力将药物层的药物推出释

14、药小孔，常用的有PVP、聚羧甲基丙烯酸烷基酯等。,五、质量评价,（一）体外评价 1.释放度试验方法 根据中国药典2005年版的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。 释放介质以脱气的新鲜蒸馏水为最佳释放介质，需满足漏槽效应。,2.取样点的设计 释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。 除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点： 1) t为开始0.52h(累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释； 2) t为中间时间点(累积释放率约50%)，用于确定释药特性； 3)最后的取样时间点(累积释放率约80%)，用于考察释药量是否基本完全。,关于释药

15、机理，人们做了大量的研究，建立了一系列的模型： 零级释放：P=at+b； 一级释放：log(1-P)=-at+b； Higuchi方程：P=a t1/2+b； 其中t为时间，P为累计释放率。,（二）体内评价,中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。 单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。 多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。,（三）体内外相关性,系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即

16、可认为具有相关性。 体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。 只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。,第二节 择时与定位释药系统,择时释药系统或称口服定时释药系统：就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 该系统的其他名称有脉冲释药、定时钟、闹钟和时控-突释系统。,一、择时释药系统,（一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统 （三）柱塞型定时释药胶囊,（一）渗透泵定时释药系统,渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。 如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨300左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。,（二）包衣脉冲系统,（1）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜