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1、第47章 抗恶性肿瘤药1P471,恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病，是引起人类死亡的主要疾病之一。 由于其病因尚未完全阐明，多数肿瘤缺乏满意的治疗和预防措施。 目前对恶性肿瘤的防治，应强调早期诊断、早期治疗。对恶性肿瘤的治疗应采取手术、药物、放射、免疫及中西医结合等方法进行综合治疗。,第47章 抗恶性肿瘤药2P471,药物治疗在综合治疗中占有重要地位，不仅可以缓解症状，延长生存率，对某些肿瘤如急性淋巴细胞性白血病、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、子宫癌等，部分病例经药物治疗可治愈。 大多数抗恶性肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也影响正常细胞，以致产生严重的不良反应。 因此应在保护机体免疫功能的前提下
2、，采用合理的用药方案，以提高药物的疗效，减少不良反应和耐药性的产生。,第47章 抗恶性肿瘤药概述P471,1 细胞增殖周期与抗瘤药作用的关系 2 抗恶性肿瘤药物的分类及其作用机制 3 抗恶性肿瘤药的主要不良反应 4 抗恶性肿瘤药的应用原则 （合理应用）,1 细胞增殖周期与抗瘤药作用的关系,正常组织细胞是以分裂方式进行增殖的。 细胞从一次分裂结束到下次细胞分裂完成，这段时间称为细胞增殖周期。 肿瘤组织细胞按其分裂能力可分为: 1.1 增殖期细胞 1.2 静止期细胞 1.3 无增殖能力细胞,1.1 增殖期细胞,这类细胞能不断按指数分裂，代谢活跃，增殖迅速，是肿瘤组织不断增大的根源。此类细胞对多数抗
3、恶性肿瘤药敏感性高。其分裂过程分下列四个时期： G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期） G2期（DNA合成后期）、M期（有丝分裂期）,G1期及S期,G1期:此期mRNA、蛋白质、酶合成旺盛，为DNA的复制作准备。此期约占增殖周期一半的时间。多种烷化剂、抗肿瘤抗生素均能杀灭此期细胞。 S期:此期进行DNA复制，为细胞分裂作准备。干扰DNA复制的药物能杀灭S期细胞。如抗代谢类药。,G2期及M期,G2期：此期继续合成与有丝分裂有关的RNA、蛋白质和其它物质。烷化剂和一些抗生素对此期细胞有效。 M期：此期进行有丝分裂，一个细胞分裂成二个子细胞。长春新碱、秋水仙碱可抑制此期细胞。,1.2 静止期
4、细胞（G0期）,此期为暂时不增殖的细胞，当增殖期细胞被杀灭后，此期细胞可进入增殖期，以补充增殖期细胞的损失。 此期细胞对药物敏感性较低，是肿瘤复发的根源。,1.3 无增殖力细胞,在肿瘤组织中这部分细胞很少，不能进行分裂，通过老化而死亡，无治疗上的意义。,2.1 抗恶性肿瘤药对细胞周期选择性分类,周期非特异性药物：对增殖周期中各期细胞均有杀灭作用的药物。如烷化剂和抗肿瘤抗生素等。 周期特异性药物：仅对增殖周期中某期细胞有杀灭作用的药物。 A 主要作用于S期的药：如甲氨喋呤、6-巯嘌呤、氟脲嘧啶等。 B 主要作用于M期的药：如长春新碱、长春碱等。,2.2 抗恶性肿瘤药物的作用机制分类,影响核酸合成
5、的药 破坏DNA的结构和影响DNA复制的药 嵌入DNA中阻止转录过程的药 影响蛋白质的药 影响体内激素的药,影响核酸合成的药,A 甲氨喋呤：抑制二氢叶酸还原酶而最终抑制DNA和RNA的合成。 B 6-巯嘌呤：在体内转化为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸而阻碍DNA的合成。 C 氟脲嘧啶：在体内转化为5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸，阻止脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸，从而影响DNA的合成。也可参入RNA中，干扰蛋白质的合成。 D 阿糖胞苷：能抑制DNA多聚酶而抑制DNA的合成，也能掺入DNA中干扰DNA的复制。,破坏DNA的结构和影响DNA复制的药,A 环磷酰胺：在肝内代谢为醛磷酰胺，并进一步在肿
6、瘤细胞内转化为磷酰胺氮芥，与DNA发生交叉联结，而破坏DNA的结构及功能。 B 塞替派、洛莫司汀、白消安、丝裂霉素、顺铂和卡铂:可与DNA发生交叉联结而破坏DNA的结构及功能。 C 平阳霉素：可与DNA结合而引起DNA单链断裂。,嵌入DNA中阻止转录过程的药,通过嵌入DNA中阻止转录过程，从而抑制RNA合成。如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等。,影响蛋白质的药,A 长春碱类：与细胞核中纺垂丝微管蛋白结合并使其变性，使纺垂丝形成发生障碍而阻碍有丝分裂。 B 左旋门冬酰胺酶：分解瘤细胞蛋白质合成所需要的左旋门冬酰胺，而使瘤细胞蛋白质合成障碍。,影响体内激素的药,通过影响体内激素的水平或功能而发挥抗激
7、素平衡失调而引起的肿瘤。如肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等。,3 抗恶性肿瘤药的主要不良反应,抗恶性肿瘤药物在抑杀瘤细胞的同时，对机体增殖旺盛的正常细胞也同样引起损害，主要反应有： 1 消化道粘膜损害：食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，重者消化道粘膜广泛溃疡、胃肠出血致死。 2 骨髓抑制：表现为白细胞、血小板和红细胞减少，重者发生再生障碍性贫血，并可引起严重感染和出血等并发症。 3 肝、肾损害：可表现为肝肿大、黄疸、肝功能减退、蛋白尿、管型尿和血尿等。 4 抑制免疫功能：长期大量应用时可因其抑制免疫功能而引起继发感染。 5 其他：脱发、停经、精子生成障碍、不育和不孕症、致畸和致癌。,4 抗恶性肿瘤
8、药的应用原则,目前临床常用的抗恶性肿瘤药物选择性差，对机体毒性较大。为了解决此矛盾，应根据药物的作用机制和细胞增殖动力学知识，设计合理的治疗方案，以提高疗效，减少不良反应，延缓耐药性的产生。具体方法有： 大剂量间歇疗法 序贯疗法 联合用药,大剂量间歇疗法,大剂量一次给药所杀灭的瘤细胞数比分次用量所杀灭的和为多； 而且间歇用药可诱导静止期细胞进入增殖期，可减少肿瘤复发的机会，且有利于造血及免疫等功能的恢复。 环磷酰胺、甲氨喋呤和长春碱类常采取此法给药。,序贯疗法,按一定顺序，先后使用几种不同的药物进行治疗。 对增殖较慢的肿瘤：先用周期非特异性药物如烷化剂，以杀灭增殖期细胞，并诱导静止期细胞进入增
9、殖周期，在用周期特异性药物如抗代谢药予以杀灭。 对增殖较快的肿瘤：先用周期特异性药物如长春新碱，直接杀灭S期或M期细胞，然后再用周期非特异性药物杀灭残存的其他各期细胞。,联合用药,合用作用于细胞增殖周期中不同时期的药物：分别杀灭各期肿瘤细胞，使疗效增强。如环磷酰胺与氟尿嘧啶、长春新碱合用。 合用作用机制不同的药物：以产生协同作用。如环磷酰胺与甲氨喋呤合用。 合用主要毒性不同的药物：可既提高疗效，又降低毒性。如将抑制骨髓较小的强的松、长春新碱与抑制骨髓较大的环磷酰胺、塞替派、白消安等合用。,思考题,1 举例说明抗恶性肿瘤药物按对增殖周期中各期瘤细胞作用不同的分类。 2 举例说明抗恶性肿瘤药物按作用机制不同的分类。 3 抗恶性肿瘤药的主要不良反应有哪些？ 4 抗恶性肿瘤药有哪些应用原则？,
