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1、麻醉药理学 芬太尼类镇痛药,一、芬太尼家族的发展：,芬太尼 (fentanyl) 1960年 舒芬太尼(sufentanil) 1976年 阿芬太尼 (alfentanil) 1976年 瑞芬太尼 (remifentanil) 1996年 德国 2003年 中国 被誉为21世纪的阿片类药,二、芬太尼家族药代动力学,三、 芬太尼家族镇痛作用,药物 效能 最低有效血浆浓 （ng/ml） 吗啡 1 20 芬太尼 100 0.2 舒芬太尼 1000 0.02 瑞芬太尼 134 0.2,1976年首次合成舒芬太尼 1984年被FDA批准在临床应用 欧美国家广泛用于手术麻醉镇痛已长达20多年,舒 芬 太尼
2、,舒芬太尼药物特点,与型阿片受体亲和能力，是芬太尼亲和能力的7-10倍 与受体的结合具有饱和性、可逆性和特异性 亲脂性为芬太尼的2倍，易透过细胞膜和血脑屏障,舒芬太尼药物特点,静脉内用药的效价比是芬太尼的10倍 椎管内用药的效价比是芬太尼的4-6倍 呼吸抑制弱 血流动力学稳定性好 恶心、呕吐、 瘙痒等发生率低,药代动力学参数 舒芬太尼 芬太尼 血浆蛋白结合率(%) 93 84 1- 酸性蛋白结合率(%) 84 44 分布容积 (L/Kg) 2.9 4.1 清除率（ml/kg.min） 12.7 13.3 排泄半衰期 (min) 160 240 持续输注(4h)后半衰期（min ） 30 260
3、,舒芬太尼药代动力学特性,在体内经肝生物转化，形成N-去烃基和O-去甲基的代谢物，然后随尿和胆汁排出。代谢物基本无活性，24h内80被排泄，仅2以原形排泄；实验证明用药后，对肝肾功能影响少 舒芬太尼于给药后2.7h仅有2.5的药物贮存于体内，因而再吗啡化的可能性很少（芬太尼给药后5小时仍有25以上的药物储存于体内),舒芬太尼 药代动力学特性,项目药品 舒芬太尼 芬太尼 治疗指数（LD50/ED50) 25211 277 效价比值 510 1 起效时间（min） 1.3-3 1-2 最大效应时间（min） 6.2 6.8 持续镇痛时间(min) 芬太尼的2倍 30,安全范围：吗啡：70-90，杜
4、冷丁：4-7,舒芬太尼 药效学特点,舒芬太尼药效学特点,小剂量使用有一定的镇静作用 协同镇静催眠作用 麻醉诱导更为平稳 维持血流动力学的稳定 对呼吸系统影响小 有效减少术后心肌缺血，是心脏手术和中、大手术的理想药物,镇 痛 作 用 强,为纯受体激动剂，结合力比芬太尼强7-10倍 镇痛作用约比芬太尼强5-10倍 镇痛作用时间比芬太尼长2倍,舒芬太尼药效学特点,有 催 眠 作 用,小剂量使用有一定的镇静作用 协同镇静催眠作用 麻醉诱导更为平稳 可以减少其用量,舒芬太尼药效学特点,舒芬太尼 药效学特点,安 全 范 围 大！ 对循环系统、呼吸系统及应激反应均小于芬太尼 有效减少术后心肌缺血，是心脏手术
5、的理想药物,舒芬太尼抑制应激反应的作用比芬太尼强 等效剂量时，术中去甲肾上腺素水平均低于芬太尼 抑制诱导插管时的刺激反应 适用开胸、心脏等手术,舒芬太尼对应激反应的影响,舒芬太尼抑制呼吸的时间比镇痛时间短 与芬太尼相比呼吸抑制少而短,舒芬太尼对呼吸功能影响弱,舒芬太尼临床优势,镇痛作用更好,安全阈宽，治疗指数25000；（芬太尼270） 等效剂量下，只需芬太尼用量十分之一 镇痛时间长，是芬太尼的2倍 提高痛阈,更安全,血流动力学稳定性更好 呼吸抑制的比率小， 术后恢复快 术后镇痛效果比芬太尼好，持续时间比芬太尼长 恶心、呕吐、瘙痒等不良反应更少,舒芬太尼临床优势,更符合现代麻醉技术,长时间静脉
6、持续输注无蓄积 可以得到非常稳定的血药浓度，镇痛及镇静水平稳定 稳定的血流动力学 术后意识恢复的时间很快 是丙泊酚麻醉时的理想配伍用药,舒芬太尼临床优势,复合麻醉或全身静脉麻醉,舒芬太尼的镇痛作用强可应用于各类手术 如：心胸、腹部、颈部、颅脑等手术 术前用药：长托宁1mg或阿托品0.5mg,临 床 应 用,临 床 应 用,型神经安定镇痛术(NLA):芬太尼+氟哌利多氟芬合剂 心血管手术麻醉；安全性好 舒芬太尼镇痛最强，复合全麻效果更佳，心血管状态更稳定 阿芬太尼短效，很少蓄积，适于静脉滴注； 瑞芬太尼消除迅速；更适于静脉滴注； 缺点：术后无镇痛作用。,术后镇痛,舒芬太尼用于术后镇痛具有非常好的
7、效果 硬膜外注射给药或鞘内注射给药 静脉注射给药（PCA）,舒芬太尼临床应用剂量,产科镇痛,产科镇痛中舒芬太尼的剂量非常小（2.5-7.5ug），一般可用鞘内和硬膜外注射 鞘内注射舒芬太尼与芬太尼的效价比是4：1 硬膜外注射镇痛推荐剂量： 负荷量 10-30ug 持续剂量 0.5ug/ml与0.125%布比卡因或0.2%罗哌卡因合用,对老年、状况欠佳及伴心血管疾病的患者要减少用量 舒芬太尼可用于ICU术后插管病人的镇静治疗，静脉使用推荐剂量是0.075-0.2ug/kg/h，它可以对病人产生很好的镇痛效果,瑞芬太尼(remifentanil) 盐酸瑞芬太尼是芬太尼家族新一代的超短效麻醉镇痛药，
8、为阿片受体激动剂，镇痛作用强 作用时间短，停药后510分钟消失，与持续输注时间无关 瑞芬太尼在体内是通过非特异性酯酶代谢的，重复或持续输液在体内无蓄积 给药剂量和速度可根据麻醉深度和手术的需要快速而精确地调整,快速的、非特异性的酯酶代谢,本品代谢不依赖器官功能，故肝、肾功能不全不会影响其作用持续时间，肝、肾功能不全病人应用本品时无需调整剂量 代谢作用与患者性别、年龄、体重及肝、肾状态无关 在212岁的儿童中，代谢与成人无异。药物代谢不受病人体内非典型胆碱酯酶的影响,瑞芬太尼代谢产物,N-C-CH2-CH3,C-O-CH3,Remifentanil,CH3-O-C-CH2-CH2-N,O,O,O
9、,C-O-CH3,Major Metabolite (95%),N-C-CH2-CH3,H-O-C-CH2-CH2-N,O,O,O,GR90291,N-C-CH2-CH3,C-O-CH3,H-N,O,O,GR94219,常见麻醉科用药的t1/2 Keo和其单次注射后作用的达峰时间 药 物 达峰时间（min） T1/2Keo（min）,芬 太 尼 3.6 6.6 阿 芬 太 尼 1.4 0.9 舒 芬 太 尼 4.8 3.0 瑞 芬 太 尼 1.2 0.8 咪 达 唑 仑 2.8 4.0 异 丙 酚 2.2 2.4 乙 咪 酯 2.0 1.5 硫 喷 妥 钠 1.7 1.2,瑞芬太尼,芬太尼家族
10、的药代动力学比较,体内无蓄积，作用510分钟消失,持续注射或重复用药均不产生蓄积现象 消除迅速 静注时间长短并不影响贯连敏感半时值 代谢物无生物活性,镇痛效应 激动阿片受体产生镇痛作用 直接作用于脊髓后角抑制疼痛的发生 激活脑干部位疼痛上行传导抑制通路 作用大脑皮质改变对疼痛的情绪反应 瑞芬太尼的镇痛效价比芬太尼略强，约为 吗啡的100180倍 哌替啶的6001100倍 作用时间约为5-10分钟 麻醉作用 复合麻醉剂或镇静剂产生麻醉作用,降低吸入麻醉剂的MAC,中枢作用 瑞芬太尼无中枢神经毒性，安全性较大 呼吸抑制 频率减慢，停药或减量约3分钟后逐渐恢复 较大剂量时潮气量减小，甚至呼吸停止 心
11、血管系统 可引起心动过缓和血压下降，不抑制心肌收缩力 恶心呕吐发生率低,适 应 症 麻醉诱导和麻醉维持 局部麻醉辅助镇静镇痛剂,临床应用领域,1、用于气管插管手术 2、颅脑手术 3、门诊手术 4、剖宫产、无痛分娩、无痛人流手术 5、心脏手术 6、用于局部/区域阻滞辅助药 7、术后镇痛 8、特殊人群中的麻醉镇痛,REM用于老年病人麻醉 REM具有良好的循环稳定性，而没有体内蓄积和术后残余作用，适合于老年病人麻醉。,REM用于肝肾功能不全病人 REM主要通过非特异性酯酶代谢，不依赖肝肾功能，其主要代谢产物GI90291效价只有REM的0.10.3%，经肾脏排泄。一般用于肝肾功能不全病人无顾忌，但严
12、重肝功能不全时，病人对REM的呼吸抑制作用更加敏感，如果伴有低蛋白血症，血浆游离REM增加，也容易加重呼吸抑制。,REM用于儿童病人,对212岁儿童 输注瑞芬太尼0.5mg/kg 1分钟后，其血药浓度与输注同等剂量瑞芬太尼的成人相似， 其药代动力学参数（分布容积、清除率和半衰期）与经体重差异校正后的成人相似,不良反应,呼吸抑制 肌肉僵直- 可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影响通气 肌松药或阿片受体拮抗药处理。 3.心率减慢,禁 忌 症,禁用于对芬太尼类药物过敏的病人 制品中含有甘氨酸，禁用于硬膜外或鞘内途径给药 盐酸瑞芬太尼加入添加剂甘氨酸，甘氨酸是一种抑制性神经递质，对人体中枢运动神经有可逆性损伤，故不适合于硬膜外或鞘内给药 禁与单胺氧化酶抑制剂合用,
