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1、临床试验 数据管理与统计分析,临床试验,监查,CRF,统计分析,统计与临床总结报告,SFDA/CDE,批准与上市,计划和安排,数据管理,临床试验过程,数据管理的目的,以及时、有效的方式为支持新药获批提供与预期结果一致、精确、正确的临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分析计划书进行统计分析。,临床试验数据管理示意图,基地,数据管理,偏离方案和违反方案（PDV）,定义：“the definitions of deviations and violations is that a deviation is a small violation and a violation is a big d
2、eviation” 即认为偏离方案只是轻微的违反方案，而违反方案却是比较严重的偏离方案。 PDV分类,数据核查的内容,随机化（PV） 各中心病例入组日期是否符合随机序列 主要疗效指标 基线值及各次访视的数值是否缺失，如有缺失得找出原因，是漏填?未查？样品丢失？样品污染？ 测定方法是否按规定的方法？ 基线值是否符合方案入排标准（如有规定）？ 次要疗效指标 重要的安全性指标 入排标准（PV） 仔细核对入选受试者的资料是否符合入排标准中的每一项规定 尤其是与疗效和安全性评价有重要关系的指标是否符合入排标准 比如：E4II期临床试验方案在入选标准第6条中规定“糖化血红蛋白（HbA1c）在7.511.0
3、% 之间； ”以及排除标准中规定“慢性肝脏疾病患者或ALT、AST高于正常上限的1.5倍者；”,数据核查的内容,依从性核查 核查实发药量、应服药量、漏用量与收回药量的关系是否有逻辑矛盾：实发药量收回药量应服药量漏用量实服药量 计算依从率是否在80120%之间，依从率%实服药量/应服药量100%。 时间窗核查 每次访视是否在规定的时间窗内（PD） 安全性指标的检查日期是否在规定的时间窗内（PV） 血常规、血生化、电解质、尿常规 心电图、CT、体格检查等 非安全性指标的检查日期是否在规定的时间窗内（PD） 空缺值 未做(ND) 不适合(NA) 不详(NK),数据核查的内容,生命特征 收缩压和舒张压
4、是否填反 心率和呼吸是否填反 每次访视的生命体征指标的变化是否不合常理 身高，不同访视期间的变化是否过大 体重 心率 心电图、CT等 对缺失的值得确定是未做，还是未填 治疗前后2次的判断，同样的症状疗前疗后临床意义判断是否一致， 判断为异常有临床意义的需注明异常原因，异常原因的字迹是否能够准确辨识,数据核查的内容,实验室检查（血常规、血生化、尿常规、电解质） 检查医生填写的数值是否和化验单上一致； 根据各自医院的正常值范围核查医生对临床意义的判断是否有明显出入； 在正常范围之内的指标判断为异常的 明显超出正常范围的指标判断为正常的 各次访视期间前后变化不大，前后临床意义判断不一致的 比如Hb（
5、男性正常范围是120160），疗前是118，研究者判断为正常，而疗后是119判断为异常无临床意义的 异常有临床意义的需注明异常原因，异常原因的文字是否能看清楚,数据核查的内容,合并用药 合并用药有无违背方案规定； 合并用药表的数据是否和各访视所填数据有矛盾； 药物名称、适应症用语是否规范； 用药的次数及剂量是否正确完整的填写，剂量需写上单位 qd 每日一次 bid 一日两次 tid 一日三次 qid 一日四次 qod 隔日一次 q4h 每4小时一次 q6h 每6小时一次 试验期间合并用药结束时间和是否继续的关系,数据核查的内容,不良事件 用语是否规范、填写是否完整 不良事件表中的记录是否和前面
6、的记录有矛盾 例如：在访视2中，有无发生不良事件那里打了勾，而不良事件记录表中却没有记录不良事件 时间不一致 脱落剔除病例 中止日期、中止原因是否填写完整,法规和指导原则,Guideline and Guidance ICH E2: Data management E2a- clinical safety data management: definitions and standards for expedited reporting 临床安全性数据管理：加速报告的定义与标准 E2b- guidance on data elements for transmission of individ
7、ual case safety reports: availability 个例安全性报告传递的数据要素 E2c-clinical safety data management: periodic safety update reports for marked drugs 临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告 E2d-post-approval safety data management: definitions and standards for expedited reporting 上市后安全性数据管理：快速报告的定义与标准 E2e-pharmacovigilance pl
8、anning 药物警戒计划 Guidance for industry: computerized systems used in clinical trials (April 1999) 21 CFR part 11 electronic records; electronic signatures; final rule (March 1997),数据管理参考资料,Take good care of your data, Svend Juul, 2004 (www.epidata.dk/downloads/takecare.pdf) Very wise, excellent practic
9、al suggestions Examples for EpiData, SPSS, Stata but useful for any data management and analysis environment Good Clinical Data Management Practices Version 4, September, 2007 Society of Clinical Data Management (www.scdm.org/GCDMP) Excellent reference for entire field Recommendations for Best Pract
10、ices and Standard Operating Proceduress (SOPs) Management of data in clinical trials (2rd edition) 临床试验数据的管理 Data monitoring in clinical trials (A case studies approach) 临床试验数据方面的监查 Practical guide to clinical data management by Susanne Prokscha 临床数据的实用指导,论坛,Clinical research forum ( 中国临床研究专业网 ( 药物临
11、床试验网及论坛 ( ,生物统计,相关的法规及指导原则 常用的软件 基本的统计分析方法介绍 统计分析 非劣效性检验、优效性检验以及等效性检验 样本量的估算,相关规范,General Related Guidances SFDA：化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则 ICH E9：Statistical Principles for Clinical Trials ICH E3：Structure and Content of Clinical Study Reports FDA：Clinical Studies Section of Labeling for Human Presc
12、ription Drug and Biological Products Content and Format Disease Specific Guidances Diabetes Mellitus: Developing Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention,统计分析软件,SAS (Statistical Analysis Software) SPSS (Statistical Package for the Social Science ) S-plus Statistica DPS (Data Proc
13、essing System) Matlab (Matrix Laboratory) Minitab,描述统计和推断统计,描述统计 主要是指在获得数据之后，通过分组、有关图表、统计指标等对现象加以描述， 对于计量资料，常需列出均值及标准差、极小极大值、中位数及P25和P75 对于分类资料，常需列出各类别的例数及百分比 推断统计 指通过抽样调查等非全面调查，在获得样本数据的基础上，以概率论和数理统计为依据，对总体的情况进行科学推断； 通过建立回归模型对现象的依存关系进行模拟、对未来情况进行预测； 统计推断常需列出统计量、P值及可信区间,统计分析方法,II/III期统计分析主要内容 受试者分配、脱落
14、剔除情况描述及分析 对每个中心的病例完成情况进行描述统计 描述不同治疗组间的脱落率并对组间的脱落率进行比较 描述脱落病例的信息：脱落原因等 描述统计FAS、PP和SS数据集的病例数情况 受试者基本情况及可比性分析 对人口学资料、生命体征、实验室检查、体格检查等基线资料进行统计分析 依从性分析 有效性分析 对主要疗效及次要疗效指标进行统计分析 安全性分析 对不良事件、实验室检查等进行描述统计，必要时做统计学比较,不同变量类型的数据分析方法选择,不同研究设计和数据类型的数据分析方法选择,统计分析的步骤,统计分析的步骤,优效性、非劣效性与等效性检验,统计学差异Test for Equality,非劣
15、效性检验Test for Non-Inferiority,优效性检验Test for Superiority,等效性检验Test for Equivalence,样本量的估算,I类错误和II类错误 I类错误()：弃真，即拒绝实际上成立的H0，错误地判断为有差别，一般取=0.05 II类错误()：取伪，即接受实际上不成立的H0 ，错误地判为无差别，一般取=0.20 Power = 1- ，翻译为势、检验效能等，即确有存在差别,样本量的估算,比较两种抗生素治疗呼吸道感染时的有效率时，假设阳性对照药的有效率为65%，试验药的有效率为85%，设定 =0.05, = 0.20，两组样本为1：1，则每组所需样本量为：,做出统计学差异需要的样本量为：,当非劣效性界值=10%,当优效性界值=5%,Thank You !,
