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1、GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者的综合获益 T2DM合并CVD患者的治疗新策略,黄冈市中医院内分泌科,主要内容,糖尿病与心血管疾病密切相关,胡大一.糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识. 心脑血管病防治.2012 ;12(4):261-267 中国2型糖尿病指南（2010版） ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases .Eur Heart J. 2013 ;34(39):3035-87,T2DM患者确诊时，60%患者已经存在CVD,DM的诊断是根据视网膜病变发生的血糖水平，按目前血
2、糖标准诊断为T2DM时，60%以上的患者已经存在CVD,Eur Heart J Supplements 2003; 5 (Suppl B): B5B13,中国T2DM诊断标准：FPG 7 mmol/L 或 2hPG 11.1mmol/L,Bartnik M , et al. Europ Heart J 2004; 25; 1880-90 Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.,54%,中国心脏调查：77%的冠心病患者合并糖代谢异常,欧洲心脏调查：75%的冠心病患者合并糖代谢异常,21%,25%,53%,24%,23%
3、,冠心病患者多合并有糖代谢异常,冠心病患者的生存率随高血糖持续时间而降低,分析欧洲心脏调查中3,940例患者1年生存率与血糖状况的关系,Log rank test0.001,Mattie Lenzen, et al. European Heart J 2006; 27(24):2969-2974.,T2DM合并冠心病患者血糖控制往往较差,N= 818名门诊冠脉造影患者,Reis AF,et al. Diabetol Metab Syndr.2014 Mar 29;6(1):46,CAD：冠状动脉疾病,传统降糖药物在强化降糖同时会增加低血糖的风险,1. DCCT Research Group.
4、Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,低血糖会增加心血管事件死亡风险,*12 537例糖代谢异常和心血管高危的2型糖尿病患者 CVD：心血管疾病,The ORIGIN Trial Investigators. European Heart Journal.2013; Eur Heart J. 2013 Oct;34(40)3137-44.,1,2,传统降糖药物导致T2DM患者体重增加,UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT)
5、. NEJM 2006;355(23):242743,0,1,2,3,4,5,96,92,88,0,100,罗格列酮,二甲双胍,格列本脲,ADOPT: 5年增加高达4.8kg,年数,n= 4117 3439 3068 2646 2263 851,体重和腰围的增加导致心血管死亡/心血管事件的风险增加,8486例新诊断的2型糖尿病患者,CVD死亡风险（%）,J. Bodegard,et al. Diabetes 39:306313,体重增加,体重未改变,CVD：心血管疾病,63%,时间（年）,Beverley Balkau, et al. Circulation. 2007;116:1942-19
6、51.,如何应对T2DM合并CVD患者的治疗挑战？,传统降糖药物在有效降糖的同时，往往会诱发或加重现有的心血管疾病危险因素：如低血糖、体重增加. 我们需要一种药物，不仅能够持久、有效的控制血糖，还要最大程度地保障患者的心血管安全！,小结（一）,2型糖尿病和心血管疾病密切相关 高血糖影响CVD患者的预后 传统糖尿病治疗药物引起的低血糖和体重增加，会增加心血管事件/心血管死亡的风险 T2DM合并CVD患者的降糖治疗应综合考虑降糖疗效、低血糖风险、体重以及其他多重心血管危险因素,主要内容,胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素,一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原
7、水解而成1 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2 可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用,Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker 26:2929-2940.,肾脏 尿钠排泄,心脏 心肌收缩力 心率 心肌对葡萄糖的摄取 缺血诱导的心肌损害,脂肪细胞 葡萄糖摄取 脂肪分解,骨骼肌 葡萄糖摄取,血管 内皮依赖性血管扩张,胰腺 新的 细胞形成 细胞凋亡 胰岛素生物合成,肝脏 糖原储存,胃肠道 动力,GLP-1具有多重生理作用,Meier JJ. Nat Rev En
8、docrinol. 2012;8(12):72842.,DPP-4, 二肽基肽酶-4; GLP-1, 胰高血糖素样肽-1,脑 神经保护 神经新生 记忆力,GLP-1可降低2型糖尿病患者的血糖,Rachman et al. Diabetologia 1997;40:20511.,未输注 GLP-1,输注生理盐水的健康对照者,输注GLP-1,时间,血糖 (mmol/L),0,22.00,02.00,06.00,10.00,14.00,10,5,15,20,早餐,午餐,加餐,18.00,90,0,180,270,360,血糖 (mg/dL),GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点，低血糖发生少,N
9、auck et al. Diabetologia 1993;36:7414,均数(标准差); n=10; *p0.05; 2型糖尿病患者 (n=10),时间(分钟),时间(分钟),时间(分钟),人体自身GLP-1,输注,输注,输注,血糖(mmol/L),血糖(mg/mL),胰岛素(pmol/L),胰高糖素(pmol/L),安慰剂,GLP-1葡萄糖浓度依赖性降糖的机制,Henquin J, et al. Diabetes, 2000; 49:1751-60,GLP-1的减重机制,GLP-1,增加饱食感,减少热量 摄入,Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:87
10、6913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:51520 Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:66573. During et al. Nat Med 2003;9:11739,增加下丘脑的饱食信号 减少下丘脑的饥饿信号,抑制胃排空 减少胃酸分泌,Kim M, et al. Nat Med. 2013 May;19(5):567-75.,心房钠尿肽（ANP）依赖性途径 GLP-1通过作用于心房心肌细胞上的GLP-1受体，增加cAMP水平而促进Epac2膜转位，从而介导ANP从大致密中心囊泡的释放 ANP通过cGMP介
11、导使平滑肌细胞松弛，且ANP促进肾脏排出尿钠增多，最终导致血压下降,GLP-1通过ANP依赖性途径降低收缩压,cAMP：cyclic adenosine monophosphate，环腺苷一磷酸；Epac2: exchange protein directly activated by cAMP 2，被cAMP 2直接激活的交换蛋白，又称为Rap guanine nucleotide exchange factor 4(Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子4)；cGMP：cyclic guanosine monophosphate，环鸟苷一磷酸；LDCV：large dense core vesicle
12、，大致密核心囊泡,Farr S ,et al. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2014;14(2):126-36.,作用于肝脏细胞： 增加肝脏氧化、减少脂肪形成及脂肪酸的摄取，从而降低肝脏脂肪变性 增加巨噬作用、增加胆固醇的清除而最终降低VLDL的形成,GLP-1对血脂的影响直接机制,作用于肠道细胞： 在肠道细胞水平上通过调节胆固醇及脂肪酸摄取及转运的相关基因而调节脂质的吸收及乳糜微粒的合成,氧化 (AMPK; PPAR),胆固醇清除 (ABCA1; ABCG1, 5, 8),巨自噬 (beclin; LCB-ll),DNL (SREBP-1c
13、, SCD-1),脂肪酸摄取 (FABP, FATP),VLDL,LDL,乳糜微粒,残留,GLP-1,GLP-1R?,GLP-1R?,TG,胰脂肪酶？,MAG+FA,吸收?,L-cell,FFA,A) Diabetic dyslipidemia is the result of both intestinal and hepatic lipoprotein overproduction. Intestinal chylomicron overproduction results in the formation of atherogenic chylomicron remnants. The
14、hepatic uptake of chylomicron remnants, alongside enhanced DNL and increased FFA flux to the liver, results in hepatic steatosis and inflammation. Enhanced hepatic lipid accumulation results in VLDL overproduction, which leads to the formation of atherogenic sdLDL. Impaired intestinal GLP-1 secretio
15、n is observed alongside the development of insulin resistance and, thus, diabetic dyslipidemia.,白点表示肝脏脂肪堆积,Farr S and Adeli K. Curr Opin Lipidol. 2012 Feb;23(1):56-61.,通过胰岛素的作用： GLP-1刺激胰腺分泌胰岛素，后者可抑制脂肪细胞脂解，导致游离脂肪酸水平下降，从而降低肠道乳糜微粒产生,GLP-1对血脂的影响间接机制,抑制胃排空： GLP-1通过抑制胃排空，减少肠道甘油三酯吸收，从而减少乳糜微粒产生,作用于肠道交感神经信号： GLP-1通过作用肠道交感神经信号而抑制甘油三酯吸收，干扰涉及脂肪生成及甘油三酯储存的相关基因表达，减少乳糜微粒形成,GLP-1对心血管系统可能发挥的作用,心脏 (心肌) 增加葡萄糖摄入 (非胰岛素机制) 一氧化氮合成 p38 MAP激酶活性 GLUT-1转运 活化抑凋亡激酶,血管系统 一氧化氮依赖性血管舒张 在培养的内皮细胞中减少由TNF-介导的
