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1、第四章 单基因遗传病 书P32,学习要求,掌握基本名词: 单基因病、亲缘系数、先症者、基因座、复等位基因、 表现度、外显率、完全显性、延迟显性、限性显性、 半显性、共显性、再现风险、遗传异质性、多效性、 单基因病的遗传方式。,熟悉: 单基因病再现风险的计算方法(孟德尔、贝氏法) 单基因病系谱特点、系谱代表符号、系谱绘制方法,单基因遗传病： 单个(主)基因突变而引发的疾病。 第一节 基本概念和系谱分析法 一、基本概念(掌握) P32,基因座、 等位基因、 复等位基因、 基因型、 表型、 纯合子、 杂合子、 显性、 隐性、 相对性状。,i i,ABO血型的复等位基因,IA IA IB IB,二、系
2、谱和系谱分析,系谱: 医生绘制的患者与家庭成员的关系图解。,系谱内医生确认的首个患者称先证者(索 引病例)。,系谱分析: 根据系谱特点对系谱进行回顾性分析。,正常男性,正常女性,患者,先证者,死亡,死胎,结婚,婚外恋,离婚,近婚,单卵双生,双卵双生,？,双生不明,1 2,1 2 3,、-世代序号,1、2-世代个体编号,婚后不育,多发畸形,XR携带者,系谱分析常用符号 书P33,AR携带者,流产,再婚,半同胞,系谱分析可达到下列目的,该病是否与遗传病？ 遗传病类型？ 单基因遗传病的遗传方式？ 患者及相关个体的基因型(理论概率)？ 患者后代的再现风险(理论概率)？ 提供合理建议，指导婚姻和生育。,
3、常染色体显性遗传病(AD),常染色体隐性遗传病(AR),X伴性显性遗传病(XD),X伴性隐性遗传病(XR),Y伴性遗传病,常染色体,性染色体,第二节 单基因病的基本遗传方式,遗传方式,一、常染色体显性遗传(AD),显性基因在常染色体上的遗传方式称AD。 常染色体的显性致病基因引发的疾病称AD病 。,致病基因是野生型(正常基因)突变而来，致 病基因频率多在11或1/万1/10万间。 一对基因A、a，群体内基因型：AA/Aa/aa。 因显、隐性关系仅AA、Aa为患者，aa正常。 纯合子(AA)患者多是致死性的，极少能生存 和生育，有生育机会的AD患者多为杂合子(Aa)。,不同个体遗传背景(基因组合
4、)、生存环境不同， 显性基因常有不同的表现形式，因不同的显性基因 的表达的方式不同(有相同基因的不同个体；不同 显性基因对表型影响不同)，依基因的作用分。,完全显性 不完全显性 不规则显性 共显性 延迟显性,1、完全显性遗传 纯合子(AA)与杂合子(Aa)表型完全相同。,（1）常见婚配类型,人类有一定程度选型婚配，群体以杂合子 (Aa)患者与正常人(aa)或两患者婚配较多见。 Aa-aa婚配；子代约1/2是患者， 1/2正常， 即后代患者:正常呈1:1。 Aa-aa每次受孕，生患者概率为1/2。 Aa-Aa每次受孕，生患者概率为3/4。,Dd dd,Dd dd Dd dd,D d d d,Dd
5、,dd,Dd,dd,患者 正常,患者:正常=1:1,患者 正常 患者 正常,配子:D d d d,Dd dd,亲代,配子,子代,完全显性群体的婚配类型和再现风险,基 因 型 表 型 基 因 型 表 型,婚 配 形 式 后 代,AAAA 患X患 AA 100%患病,AAAa 患X患 1/2AA:1/2Aa 100%患病,AAaa 患X正 Aa 100%患病,AaAa 患X患 1AA:2Aa:1aa 3/4患:1/4正,Aaaa 患X正 1/2Aa:1/2aa 1/2患:1/2正,aaaa 正X正 aa 100%正常,# A=致病基因; a=正常基因,短指家系(AD),短 指,并指 并指,家族性结
6、肠息肉型 结肠内有多发性息肉,小肠多发息肉，手、脚掌、口腔粘膜、唇部有棕黑色沉着斑,家族性结肠息肉型,（2）AD病系谱特征,1 2,1 2 3 4 5 6 7 8 9,1 2 3 4 5 6 7 8,1 2 3 4 5 6 7 8 9,I,II,III,IV,患者双亲之一为患者。 患者同胞约1/2发病，男女机会均等。 患者子代约1/2患病，每次生育患儿风险1/2。 系谱各代都有患者,正常人后代正常。,常见AD遗传病举例 P34表,家族性高胆固醇血症 19p13.2 遗传性毛细血管扩张 9q34.1 特发性肥大性主 动脉瓣下狭窄 7q11.2 遗传性巨血小板兼肾 炎和耳聋 22q11.2 迟发性
7、成骨 发育不全症 17q21.31-22 -珠蛋白生成 障碍性贫血 16p13.3-ter 诺南氏(Noonan)综合症 12q24.1 假杜氏综合症(无性异常),短指(趾)症A1型 9q35-36 遗传性球形 红细胞症 1p34-36.2 成年多囊肾 16p13.3-13.12 神经纤维瘤 17q11.2. 结节性脑硬化 16p13.3 、9q34 家族结肠息肉I型 5q21-22 遗传性假血友病 12p13.3 Marfan综合症 15q21.1 肌强直性营养不良 19q13.2-13.3,病 名 基 因 定 位 病 名 基 因 定 位,2、不完全显性(半显性；中性显性) 杂合子(Aa)患
8、者病情严重程度介于纯合 子(AA)患者与正常人(aa) 的中间状态。 如；苯硫尿(PTC)苦味分辨能力，受控基 因T-t(T显、t隐)，基因型与表型。 TT：1/30万1/75万(溶液浓度) Tt：1/5万 tt：结晶1/2.4万(味盲),例：家族性高胆固醇血症(AD-半显性) 基因型 血清胆固醇浓度 正常人 aa 150-250mg/dl 杂合子 Aa 300-400mg/dl 纯合子 AA 600mg/dl以上 Aa发病率1/500； 40-60岁可发生冠心病。 AA发病率1/100万；20岁前可发生冠心病。,例；软骨发育不全(半显性),纯合子(AA)病情严重，多死胎或儿童期死亡。 杂合子
9、(Aa)四肢短粗、下肢内弯、腰椎明显 前突、头大等，可活到生育年龄 。,Aa aa,Aa aa aa Aa,Aa Aa,AA Aa Aa aa,A a,a Aa aa,A a,A AA Aa,a Aa aa,精,卵,精,卵,软骨发育不全(半显性)婚配类型和后代,发病风险1/2,发病风险3/4,不同个体的同一基因遗传背境不同, 显性致病基因作用的表达程度不同。 致病基因作用的表达程度称表现度。 表现度有轻度、中度和重度的差异。 如；多指(趾)、并指(趾)。,成骨不全 ：蓝色巩膜、耳聋、易反复骨折致肢体畸形。,3、不规则显性(外显不全；条件显性),群体显性基因的作用是否外显用外显率衡量： 外显率(
10、K)一定基因型的个体在特定环境(内、外) 中形成相应表型的比例(%)。,在一定背景(遗传与环境)的影响下，显性 基因的作用未外显，系谱表现传递不规则。,显性基因由于某些原因没作用未表达，系谱 中患者呈隔代(不连续)显现现象(传递不规则)。 即群体中，某显性基因的作用只在部分个体 得以显现(性状、疾病)。,1 2,1 2 3 ？ 4,1 2 3 4,1 2 3 4,多指系谱(AD-不规则显性）,3虽表型正常，但系谱内每代都有同病患者(旁证)， 他一定是致病基因携带者(Aa)。,不规则显性外显率达70%-80%高，20%-30%低。 有显性基因而作用未外显个体称钝挫型。 钝挫型个体的显性基因传给后
11、代时可以显现。 不规则显性后代再现风险=1/2K(外显率) 如；视网膜母细胞瘤(Rb)外显率=70%。,？,aa Aa,1/270%=0.35,不规则显性的原因,遗传背景 修饰基因,环境因素(不明？),增强基因 减弱基因,四、共显性,同一基因座的基因间无显、隐性关系， 杂合状态时，两基因的作用同时显现。,如MN血型：受控于基因M和N 基 因： M N 基因型： MM MN NN 表型(血型)： M MN N,人“ABO”血型；9q34 IA、IB、i 三个基因 (复等位基因)决定，每人只能有任何两个。 IA、IB对i， IA、IB呈显性； i呈隐性； IA、IB同存在时(IA/IB)呈共显性。
12、,IA/IA; IA/i、IB/IB; IB/i、IA/IB 、 i/i,A型 B型 AB型 O型,一个基因座位上有3或3个以上等位基因成员。,五、延迟显性,带显性致病基因的个体，出生时正常，一定 年龄后，显性基因的作用才表达显现。 延迟显性的AD病患者常有特定的发病年龄。,患者后代的发病风险不变。,Aa aa A a a a Aa Aa aa aa 1 : 1,如；进行性舞蹈症(Huntington舞蹈症) 多3040岁(1060岁)发病。 家族性多发性结肠息肉 多2025岁发病，35岁前后癌变率高。,延迟显性的遗传病，年龄是发病的修饰因 子，使AD病延迟显现。 该类疾病延迟显现与动态突变有
13、关。,慢性进行性舞蹈病的系谱,50岁外显率-50% 70岁外显率-100%,正常 患者,死亡,遗传性痉挛性共济失调(35岁发病),上肢痉挛性共济失调 不能做快速交替运动 不能准确指鼻 口齿不清,遗传性痉挛性共济失调系谱,正常 患者,(动态突变),二、常染色体隐性遗传(病；AR),隐性基因在常染色体上的遗传称AR。 常染色体隐性致病基因纯合(aa)引发的疾病-AR病。 杂合(Aa)子表型正常，可把致病基因传给后代。 带隐性致病基因(Aa)不发病者称致病基因携带。,群体基因组成：A-显性基因；a-隐性基因 AA、 Aa、 aa 正常、 携带者、 患者,1、常见的婚配类型,AR患者多是两个携 带者婚配后代。 高AR病群体，可见 Aa-aa或aa-aa婚配。 如；聋哑、侏儒。 (选型婚配
