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1、第二节 拟胆碱药 根据作用方式分为： 胆碱受体激动药：与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似作用。 胆碱酯酶抑制药：和乙酰胆碱一样，也能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆积，表现M及N样作用。,一、胆碱受体激动药,分类： M、N受体激动药：乙酰胆碱 M受体激动药：毛果芸香碱 N受体激动药：烟碱,（一）M、N胆碱受体激动药,乙酰胆碱（acetylcholine，ACh） 作用广泛，不良反应较多，目前主要作为药理实验研究的工具用药，无临床应用价值。 小剂量可激动心脏、胃肠等平滑肌和腺体的M受体；剂量增大还可激动N受体。 对心血管系统
2、选择性高，用于房性心动过速和外周血管痉挛性疾病的治疗。,醋甲胆碱（methacholine）,可被胆碱酯酶水解，但水解速度较慢，故作用时间较长。对心血管作用明显。 临床主要用于口腔粘膜干燥症。,氨甲酰胆碱（carbacholine，卡巴胆碱） 化学性质较稳定，不易被水解，因此作用维持时间较长。滴眼可透过角膜，主要用于开角型青光眼的治疗。 禁用于支气管哮喘、心力衰竭、动脉硬化、消化性溃疡患者。,（二）M胆碱受体激动药 包括三种天然品毛果芸香碱、槟榔碱和毒蕈碱以及合成品震颤素。 毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品） 【药理作用】 选择性激动M受体，对眼和腺体的作用最明显。 1眼 ：滴眼后
3、引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用,（1）缩瞳 ：激动虹膜内瞳孔括约肌的M胆碱受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。 （2）降低眼内压：通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，从而使虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于进入血流循环，结果使眼内压下降。 （3）调节痉挛 ：睫状肌中环状肌向瞳孔中心方向收缩，结果使睫状小带放松，晶状体变凸，屈光度增加，只适合于视近物，看远物模糊，这种作用称为调节痉挛（使晶状体聚焦，适合于视近物的过程，称为调节）。,2腺体： 吸收后激动腺体的M受体，汗腺和唾液腺分泌增加最明显。,3.平滑肌 激动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩力和张力，可致痉挛。 激动呼吸道M受体，气管收缩，
4、可引发哮喘。,【临床应用】 临床主要用于眼科治疗。 1 青光眼： 毛果芸香碱能使眼内压降低，缓解或消除青光眼症状（眼内压增高是青光眼的主要特征，可引起头痛、视力减退等症状，严重时可致失明）。闭角型青光眼（急性或慢性充血性青光眼）患者效果较好。 常用1%2%溶液滴眼，滴眼时应避免药液流入鼻腔，因吸收而产生副作用。 2虹膜炎 ：与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。 【不良反应】 主要由吸收后的M胆碱作用所致，可用阿托品对抗。,（三）N胆碱受体激动药,烟碱（nicotine，尼古丁） 由烟草中提取，可兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N胆碱受体。 无临床实用价值，仅具有毒理学意义。,小结：,掌握拟
5、胆碱药的分类及每类的作用方式 重点掌握毛果芸香碱的药理作用及作用原理,胆碱酯酶： 乙酰胆碱酯酶（AchE）：真性胆碱酯酶，也称特异性胆碱酯酶。存在于胆碱能神经突触后膜及红细胞和肌组织中。 丁酰胆碱酯酶（Bu-ChE）:假性胆碱酯酶，也称非特异性胆碱酯酶。存在于各型胶质细胞、血浆及肝脏中。,二、 抗胆碱酯酶药,发挥间接拟胆碱作用，根据药物与AchE结合后水解速度的快慢，可分为两类： 易逆性胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明等； 难逆性胆碱酯酶抑制剂，如有机磷酸酯类。,（一）易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明（neostigmine） 人工合成品，化学结构中具有季铵基因，故口服吸收少而不规则。不易透过眼角膜和血
6、脑屏障，故对眼的作用较弱，也无明显的中枢作用。,【体内过程】,口服吸收少且不规则。口服量为皮下注射量的10倍以上。口服后30min起效，作用可维持23h。 注射后515min起效，作用维持1h。 不易透过血脑屏障。 【作用机制】 可逆地抑制胆碱酯酶，表现乙酰胆碱的M和N样作用。,复合物裂解成二甲胺基甲酰化胆碱酯酶的水解速度较乙酰化胆碱酯酶的水解速度为慢，故酶被抑制的时间较长，但较有机磷酸酯类为短，故属易逆性类。,【药理作用】 1.对骨骼肌的兴奋作用最强 通过抑制胆碱酯酶而发挥间接作用； 直接激动骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体； 促进运动神经末梢释放Ach。 2.对胃肠道和膀胱平滑肌兴奋作用较强
7、； 3.对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱,【临床应用】 1重症肌无力 ：一种自身免疫性疾病，主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。因需经常给药，故要掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起“胆碱能危象”使肌无力症状加重。如疗效不够满意时（其终板的胆碱受体数量减少70%90%）,可并用糖皮质激素制剂或硫唑嘌呤等免疫抑制药。,2腹气胀和尿潴留 ：兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。 3阵发性室上性心动过速 ：拟胆碱作用使心室频率减慢。 4肌松药过量时的解毒：可用于非去极化型肌松药如筒箭毒碱过量时的解毒。,【不良反应】 副作用较小，过量可产生恶心
8、、呕吐、腹痛、肌肉颤动等，其M样作可用阿托品对抗。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。,其他易逆性抗胆碱酯酶药,毒扁豆碱（physostigmine，依色林）： 为叔胺类化合物，易通过粘膜吸收。口服及注射都易吸收，也易于透过血脑屏障。水溶液不稳定，易氧化而疗效减弱。具有与新斯的明相似作用。对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹。现主要局部用于治疗青光眼，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。,吡啶斯的明（pyridostigmine）： 作用较新斯的明稍弱，但肌力改善作用维持较久，主要用于治疗重症肌无力。也可用于手术后腹气胀和尿潴留。过量中毒的危险
9、较少。禁忌证同新斯的明。 安贝氯铵（ambenonium，酶抑宁）：作用较新斯的明强，作用持续时间也较长，可口服给药。主要用于重症肌无力，不良反应和应用时注意事项与新斯的明相似。,（二）难逆性胆碱酯酶抑制药有机磷酸酯类 与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂和军用毒剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，农业杀虫剂如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏和内吸磷（1059）等，军用毒剂包括沙林、梭曼等。只有少数可医用作为滴眼剂如异氟磷等发挥缩瞳作用。,【中毒机制】,作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是结合更为牢固，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，结果
10、使胆碱酯酶失去水解ACh的能力，造成体内大量积聚，引起一系列中毒症状。一旦中毒必须及时抢救，否则酶在几分钟或几小时内就“老化”（可能是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶）。此时即使用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，必须等新生的胆碱酯酶出现，才有水解乙酰胆碱的能力，此一恢复过程需1530天。,【中毒症状】 急性毒性：作用极其广泛，中毒症状表现多样化。 轻度者以M样症状为主； 中度者可同时有M样症状和N样症状； 严重中毒者还出现中枢神经系统症状。,1M样症状（胆碱能神经突触）,（1）眼： 瞳孔缩小，视力模糊或因睫状肌痉挛而眼痛。 （2）腺体： 分泌
11、增多，引起流涎，出汗，口吐白沫，大汗淋漓。 （3）呼吸系统 ：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。 （4）胃肠道： 胃肠道平滑肌兴奋和刺激作用，引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。 （5）泌尿系统 ：严重时膀胱逼尿肌收缩引起小便失禁。 （6）心血管系统： M样作用可引起心率减慢和血压下降，但由于同时有N样作用，故有时也可引起血压升高。,2N样症状 （胆碱能神经肌肉接头） 交感和副交感神经节的N1受体和骨骼肌的N2受体都被激动。常表现为心收缩力加强、血压上升,肌束颤动，严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。 3中枢神经系统症状 脑内乙酰胆碱含量升高，表现为先兴奋进而转入抑制，出现昏迷，并因血
12、管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。,【慢性毒性】 多发生在生产农药和长期接触农药的人员中。主要症状有神经衰弱和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。,【迟发性神经损害】,部分有机磷酸酯类严重中毒者，在急性中毒症状消失后数周乃至月余，由于神经轴突的脱髓鞘变性，可出现进行性上肢或下肢麻痹，产生机制不明，目前认为可能与胆碱酯酶抑制作用无直接关系。,有机磷酸酯类中毒的防治,1.诊断 依据毒物接触史和临床体症，并测定红细胞和血浆中的AchE活性。 2.预防 预防为主，如严格执行农药的管理制度，加强生产及使用农药的安全知识教育及
13、劳动保护措施。 3急性中毒的治疗 解救原则：清除毒物，防止继续吸收， 对症治疗，应用解毒药。,（1）消除毒物 皮肤吸收中毒：立即用肥皂水或温水清洗皮肤 （勿用 热水） 口服吸收中毒：洗胃（清水、1%食盐水、2%NaHCO3水溶液或0.02%KMnO4水溶液），直至洗出液不含农药味（蒜臭味），然后用MgSO4或Na2SO4导泻。 注意：对硫磷遇高锰酸钾可变为对氧磷 敌百虫遇碱性溶液可变为敌敌畏 眼部染毒：生理盐水冲洗或2%NaHCO3水溶液冲洗 （2）积极使用解毒药 抗胆碱药,阿托品 原则：早期、足量、反复、持续用药 作用：阻断M-R，解除M样症状 可通过血脑屏障，消除部分中枢症状，使昏迷病人苏
14、醒 大剂量还具解除神经节兴奋的作用 对骨骼肌兴奋症状无效，不能制止骨骼肌震颤，对中毒晚期的呼吸肌麻痹无效，也无复活胆碱酯酶作用，因此需与胆碱酯酶复活药合用。但两药合用时易发生阿托品中毒，应适当减少阿托品的剂量。,“阿托品化指征”： 瞳孔扩大、皮肤变干、颜面潮红； 肺部罗音减少或消失； 意识好转 胆碱酯酶复活药 常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类 化合物。,碘解磷定 简称派姆（PAM），水溶液不稳定，久置可释放出碘。 【药理作用】 （1）碘解磷定与磷酰化胆碱酯酶生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物，后者进一步裂解成为无毒磷酰化碘解磷定和胆碱酯酶。 （2）碘解磷定与体内游离的有机磷酸酯类直接结合
15、，成为无毒的磷酰化碘解磷定，阻止游离的有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶。 解除N样症状显著，对M样症状及中枢症状疗效较差。 故应与阿托品合用，以便及时控制症状。,【临床应用】 主要用于中度和重度有机磷酸酯类中毒早期治疗，慢性中毒无效。而且，碘解磷定使酶复活的效果因不同有机磷酸酯类而异，例如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差，而对乐果中毒则无效（因乐果中毒时所形成的磷酰化胆碱酯酶比较稳定，几乎是不可逆的，加以乐果乳剂含有苯，可能同时有苯中毒）。,【不良反应】 治疗量时毒性不大，偶有咽痛和其它碘反应。剂量过大，碘解磷定本身也可抑制胆碱酯酶，加重有机磷酸酯类的中毒程度。 氯磷定 PAM-CI的药理作用和用途与碘解磷定相似，但溶液较稳定，副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等。,（3）对症治疗 根据情况，配合改善循环、维持呼吸等适当措施，缓解症状，促进康复。 慢性中毒的治疗 目前尚无特殊治疗方法，对经常接触者应暂时脱离与有机磷酸酯类的接触，以免中毒。,小结：,掌握有机磷酸酯类的中毒及解救 重点掌握中毒机理及解救原则,
