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1、临床药理学,第十二章 药品不良反应监测与药物警戒,2,目 录 第1节 药品不良反应的基本概念和分类 第2节 药品不良反应报告和监测 第3节 药品不良反应因果关系评定依据及评定方法 第4节 药物流行病学在药品不良反应监测中的应用 第5节 药品不良反应与药源性疾病 第6节 药物警戒,3,1961年反应停在西德造成8000例畸形儿，在日本造成1000例，英国500例，其他国家也有数以百计的病例。全球因反应停引起的畸胎有1200014000例，成为迄今为止世界上最大的药物灾难。 “反应停事件”后，许多国家开始重视药品不良反应与监测。,反应停的两种手性结构分子,4,“齐齐哈尔第二制药厂”假药事件 安徽华
2、源生物药业有限公司违规生产导致的不合格克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）造成全国范围的重大药害事件,5,6,一、药品不良反应的基本概念,（adverse drug reaction, ADR) 药品不良反应,是合格药品在正常用法和用量下出现的与用药目的无关的有害反应。,不包括有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应,严重不良反应：（1）导致死亡；（2）危及生命；（3）致癌、致畸、致出生缺陷；（4）导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；（5）导致住院或者住院时间延长；（6）导致其他重要医学事件,7,（adverse drug event, ADE） 药品不良事件,药物治疗过程中所发生
3、的任何不利医学事件称为药物不良事件，不一定与治疗有因果关系。（不良反应：与药物治疗有因果关系）,包括药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反应、用药失误和药品滥用等揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注对象。,药品群体不良事件：同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。,8,药品不良反应信号,概念：药品不良反应信号是指从发展的趋势看，有可能 发展为药品不良反应的药品不良事件,与药品不良事件比较,相同点：因果关系有待确定,不同点：有可能确定为药品不良反应，但有待个例报告的积累与分析,9,研究意义：药品不
4、良反信号应用来揭示药品使用和可疑不良反应发生之间可能存在的某种关系。通常形成信号需要1个以上的报告，并要依赖于事件的严重程度和信息的质量。产生信号是药品不良反应监测工作的一项基本任务。,二、 药品不良反应的分类,(一) 药品不良反应的传统分类,(二)根据不良反应的性质分类,(三)基于机制的药品不良反应分类,分类依据,10,A型不良反应（Augment） 由于药品的药理作用增强引起的不良反应。 B型不良反应(bizarre) 与药品常规药理作用无关的异常反应。 C型不良反应(chronic) A型和B型反应之外的异常反应。,(一) 药品不良反应的传统分类（ABC法）,11,（与用药剂量有关） A
5、型不良反应,与药物剂量有直接关系，其轻重程度与用药剂量有关。,容易预测、发生率较高、死亡率低,包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应、停药综合征等,例如： 普萘洛尔与心脏传导阻滞；抗胆碱能药物与口干,12,（与用药剂量无关） B型不良反应,与用药剂量无关，难以预测在具体病人身上是否会出现、发生率低、死亡率高,遗传药理学不良反应(特应性-特异质反应)：因基因遗传原因造成的药物不良代谢。,药物变态反应(过敏反应)：是机体再次接触某一相同抗原或半抗原发生的组织损伤和机体紊乱的免疫反应，是外来的抗原性物质与体内抗体间所发生的一种对机体不利的病理性免疫反应。如自身免疫病(SLE),13,（与
6、药理作用无关） C型不良反应,A型和B型反应之外的异常反应。,特点：反应潜伏期长，机制不清，药品和不良反应 之间没有明确的时间关系。,例如： 非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性。,14,15,A型与B型药物不良反应的特点及区分,2019/10/17,（二）根据不良反应的性质分类,副作用 (side effect) 毒性作用 (toxic effect) 后遗效应 (residual effect) 首剂效应 (first dose phenomenon) 继发反应 (secondary reaction) 变态反应 (allergic reaction） 特异质反应 (idiosyncra
7、tic reaction) 药物依赖性 (drug dependence) 停药综合征 致癌、致突变、致畸作用,16,副作用,是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。 一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化； 伴随治疗作用同时出现； 例如：阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。,17,毒性反应,由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。 有意或无意的过量服用药品而产生的毒性作用不属于药品不良反应。 如氨基糖苷类抗生素链霉素
8、、庆大霉素等具有的耳毒性。 过度作用(excessive effect)：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。,18,后遗效应,是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。 遗留时间可长可短、危害轻重不一。 例如：如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象。,首剂效应,是指一些病人在初服某种药物时，由于机体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。 例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。,19,继发反应,是由于药品的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。 药品主要作用的间接结果，并不是药品本身的效应。,20,例如： 二重感染 ：如长期口服广谱抗生
9、素导致许多敏感菌株抑制，以致一些不敏感的细菌，如耐药性葡萄球菌及白色念珠菌等大量繁殖，引起葡萄球菌伪膜性肠炎或白色念珠菌病等继发感染。 如噻嗪类利尿药引起的低血钾使患者对强心苷不耐受。 青霉素引起的赫氏反应:大量钩体被杀死而释放毒素引起临床症状的加重反应。,变态反应(过敏反应),药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。 该反应仅发生于少数患者身上，和药物已知作用的性质无关，和剂量无线性关系，反应性质各不相同。 临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。,21,特异质反应,因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应
10、。 该反应和遗传有关，与药理作用无关。 大多是由于机体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致反应。 假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停。,22,药物依赖性,药物依赖性是反复地(周期性或连续性)用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。 精神（心理）依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性 生理（身体）依赖性：停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。 阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。,23,停药综合征,一些药物在长期应用后，机
11、体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳，回升现象和疾病加重等。 例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。,24,致癌作用,化学药物诱发恶性肿瘤的作用。 人类恶性肿瘤80%85%为化学物质所致。,致突变,指引起遗传物质DNA的损伤性变化。 为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。,25,致畸作用,指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。 畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度。,特殊毒性,鉴于传统分类方法局限性，现提出了对药品不良反应新的分类方法，以机制为根据的不良反应分类系统共有A
12、H和U九类,A类 (augmented reaction, 扩大反应) B类 (bugs reaction, 过度反应或微生物反应) C类 (chemical reaction, 化学反应) D类 (delivery reaction, 给药反应) E类 (exit reaction,撤药反应):,(三)基于机制的药品不良反应分类,26,鉴于传统分类方法局限性，现提出了对药品不良反应新的分类方法，以机制为根据的不良反应分类系统共有AH和U九类,F类 (familial reaction,家族性反应) G类 (genetotoxicity reaction, 基因毒性反应) H类 (hypers
13、ensitivity reaction,过敏反应) U类 (unclassified reaction, 未分类反应),(三)基于机制的药品不良反应分类,27,A类反应（augmented, 剂量相关型）即扩大的反应 是药物对人体呈剂量相关的反应，可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。 反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。 A类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效学因素决定。,28,B类反应（bugs reaction）微生物反应或过度反应 由促进某些微生物生长引起的不良反应。 可预测的，但与A类反应不同，其直接的和主要的药理作用是针对微生物体
14、而不是人体。 如含糖药物引起的龋齿，抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长，广谱抗生素引起的鹅口疮，过度使用某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用时无效。 药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应。,29,C类反应（chemical）即化学的反应 取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学性质。主要与起因药物的浓度而不是剂量有关。 以化学刺激为基本形式，大多数病人会出现相似的反应。包括外渗物反应，静脉炎，药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（“刺激物”）皮炎，以及局部刺激引起的胃肠黏膜损伤。 药物的物理化学特性还是可以预测的。,30,D类反应（delivery）即给药反应 因剂型的物
15、理性质和（或）给药方式而发生。这些反应不是单一的，给药方式不同，不良反应的特性也必将不同。 特点是，如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。如植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞，片剂停留在咽喉部，用干粉吸入剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。,31,E类反应（exit）即撤药反应 停止给药或剂量突然减小后发生生理依赖的表现。再次使用时，可使症状得到改善。 反应的可能性更多与给药时程有关。这些反应一定程度上是药理学可预知的。 常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，三环类抗抑郁药，可乐定和尼古丁等。,32,F类反应（familial）即家族性反应 具有
16、家族性，反应特性由家族性遗传疾病（或缺陷）决定。常见的家族性障碍有苯丙酮酸尿，葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺陷。有G6PD缺陷的病人，使用奎宁时可能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生。,33,G类反应（genetotoxcity）即基因毒性反应 药物能引起人类的基因损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。,34,H类反应（hyPersensitivity）即过敏反应 可能是继A类反应后最常见的不良反应、类别很多，均涉及免疫应答的活化。 它们不是药理学上可预测的也不是剂量相关的、因此，减少剂量通常不会改善症状，必须停药。 如过敏反应，过敏性皮疹，光变应性，急性血管性水肿等。,35,U类反应（unclassified）即未分类反应 为机制不明的反应，如药源性味觉障碍，辛伐他汀的肌肉不良反应，气体全麻药物的恶心呕吐。,36,药理作用：主要由药物自身的药理活性所决定，因药物缺乏高度选择性及本身也具有独有的不良反应。 药物杂质：药物在生产过程中常残留有限量但可引起不良反应的一部分中间产物
