于抗心律失常药

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1、,祝同学们新春愉快！学习进步！,抗心律失常药物的临床药理,郧阳医学院药理学教研室 于 龙 顺,3,一、概述,心律失常为心肌电活动紊乱的临床表现，发生机理与离子转运过程改变有关。 临床分类： 过缓型:窦性心动过缓（60次/分以下）、传导阻滞(心房、房室、心室）等。 阿托品或肾上腺素类药物治疗 过速型:窦性、异位过速两类：如窦性心动过速、心房早搏、房扑、房颤、心室早搏、阵发性心动过速（室上性、室性）、心室纤维颤动等。,4,治疗措施：药物治疗、物理治疗（如体外压力感受器刺激，或安装器械如起搏器）、 手术、介入治疗(如射频消融）等。 结果：药物治疗只能改善，亦可引起心律失常；现代应用射频消融对某些类型

2、心律失常可达到根治作用。,5,抗心律失常药物的发展史,奎尼丁 近百年历史(1914年) 普鲁卡因胺 50年历史 60年代，利多卡因(心肌梗死室性心律失常) 80年代，普罗帕酮等类药物发展到了顶峰 90年代初，开始注意类药物的发展,6,目前已有几十种抗心律失常药可供临床选用。抗心律失常药物对救治严重心律失常病人，发挥了重要作用。 但同时也应注意到这类药物具有的不同类型的严重不良反应，如致心律失常作用（proarrhythmias）。 合理应用抗心律失常药有赖于对心律失常发生的电生理学机制等的认识。,7,心律失常发生的电生理学机制,一、心肌电生理 0期：Na+内流，Vmax 1期：K+，Cl-外流

3、 2期：Ca2+，Na+内流 K +外流 3期：K +外流 4期：舒张期自动除极,0期,1期,2期,4期,3期,0期,0期,1期,2期,3期,4期,8,快反应细胞（快反应电位）：心房肌，心室肌，浦氏纤维，去极迅速，传导速度快，静息电位高 （-80-95 mV） 慢反应细胞（慢反应电位）：窦房结，房室结，有病变的快反应细胞，去极慢，传导速度亦慢，静息电位低（-50-70 mV） 自律细胞 ：窦房结，房室结，浦氏纤维 非自律细胞：心房肌，心室肌,9,膜反应性，membrane responsiveness 刺激所诱发的0期上升最大速度Vmax与膜电位水平之间的关系。静息电位水平负值越小， 0期上升

4、速度越小，传导速度越慢。易受到药物的影响。 动作电位时程，APD，action potential period 有效不应期，ERP，effective refractory period 4期自动除极化斜率,10,不应期与动作电位时间 局部去极化（局部性兴奋） 全面去极化（扩布性兴奋）,动作电位时间,绝对不应期,有效不应期,+40 +20 0 -20 -40 -60 -80 -100,11,自律细胞频率变化的机制,膜电位 (mV),12,V/s 600 无 药 300 0 - 100 - 75 - 50 膜电位mV,奎 尼 丁,利多卡因,13,1 冲动形成障碍 1）自律性异常是引起异位心律失

5、常的主要机制之一。* 2）后除极和触发活动 是引起心律失常的一个重要因素。 *,2 冲动传导障碍1）单纯性传导障碍，包括传导减慢、递减传导及单向传导阻滞。 2）折返激动。,心律失常发生的电生理机制,14,Triggered activity 早后除极 ： （early after-depolarization,EAD） 发生在复极未完成时，多为第2，3期，由药物、低血钾引起。 迟后除极： （delayed after-depolarization,DAD） 出现在舒张早期，C内Ca2+超负载，引起短暂Na+内流引起的。 心率过速，心肌缺氧， C内Ca2+超负载， C内K+过低，儿茶酚胺，洋地黄

6、是诱发因素。,15,16,抗心律失常药的基本电生理作用(一),1 降低自律性, 可通过增加最大舒张电位，或减慢4相自动除极速率，或上移阈电位，延长APD也将延长心动周期。* 2 防止后除极和触发活动。 3 改变膜反应性而改变传导* 1）增强膜反应性加快传导，以取消单向传导阻滞，终止折返激动。 2）降低膜反应性减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞而终止折返激动。,17,3 改变膜反应性而改变传导*,18,抗心律失常药的基本电生理作用(二),改变不应期 延长 APD、 ERP，而以延长ERP更为显著，为绝对延长ERP。 ERP / APD , 如：正常100ms/120=83.3 绝对延长110/125

7、=89.6。 缩短APD、 ERP，而以缩短APD更为显著，为相对延长ERP。相对延长95/110=86.4。 在一个APD中，ERP所占时间增多，冲动更多地落在不应期中，而取消折返激动。 使相邻细胞不均一的ERP趋向均一化。,19,抗心律失常药的分类,主要根据Vaughan Williams分类法，抗快速性心律失常的药物分成以下几类： I 类药： 钠通道阻滞药，又分为 IA、I B、IC 三个亚类； I A 奎尼丁、普鲁卡因胺 。 I B 利多卡因、苯妥因钠。 I C 氟卡尼、普罗帕酮。 II类药：-肾上腺素受体阻断药；普萘洛尔、艾司洛尔 III类药：选择性延长复极的药物；胺碘酮。 IV类药

8、：钙拮抗药；维拉帕米。,20,分类法的局限性, 忽视了同类中的不同药物间的区别 利多卡因和奎尼丁同属 类， 但前者有效不应期延长轻（缩短复极）， 而后者有效不应期延长明显（延长复极） 临床电生理学的迅速普及和提高 新药数目增多,21,1981年，Harrison提出将类分为三个亚类A 、B、 C,表1 A 、B、 C三个亚类及作用特点,22,表2 三个亚类治疗心律失常的机制,23,表3 三个亚类在临床心律失常治疗中的作用,24,A 房性心律失常（主要治疗） B 室性心律失常 C 广谱抗心律失常（以折返性心动过速和室性早搏疗效显著）,A ,C 可与B 伍用 A与C 伍用慎重或禁用 A A， B

9、B， C C同类药物伍用慎用，当需减少副作用时可降低剂量应用,25,I类药 钠通道阻滞药,I 类药： 分为 I A、 I B、 I C 三个亚类； IA类适度阻钠， 减慢传导、延长复极 IB类轻度阻钠， 略减慢传导或不变 、加速复极 IC类重度阻钠， 明显减慢传导，对复极影响小,26,I 类药（适度阻滞心肌细胞膜钠通道）,奎尼丁（Quinidine） 为金鸡纳树皮所含的生物碱，是奎宁的右旋体 直接作用 间接作用 1 降低自律性 1 抗M-胆碱作用 2 减慢传导 2 抗-受体的作用 3 绝对延长ERP 4 防止后除极和触发活动,27,用 途 奎尼丁,广谱: 1 治疗各种快速性心律失常， 常用于房

10、颤和房扑。 2 转复和预防室上性和室性心动过速， 是重要的转复心律的药物之一 。,28,不良反应（1）奎尼丁,胃肠道 包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻及食欲不振。 金鸡纳反应 包括耳鸣、听力丧失、视觉障碍、晕厥、谵妄等。,29,不良反应（2）奎尼丁,心血管不良反应 包括低血压、心力衰竭、室内传导阻滞、心室复极明显延迟，严重者可发生奎尼丁晕厥（尖端扭转型室性心动过速，Tdp），并可发展为室颤或心脏停搏等。其似与用药剂量无关，多在用药最初数天内发生。,30,奎尼丁晕厥的处理,1.人工呼吸。 2. 静脉滴注异丙肾上腺素 或注射阿托品， 使心率加快110次/min; 3. 静脉补钾及补镁，使复极趋于一致。

11、用药无效而持续发作者, 可心房或心室起搏 （频率110/min），或电复律治疗。,处理,31,每次服药前应检查心率、血压和心律变化 停药指标 心率减慢（小于60次/分） 收缩压下降（小于90mmHg） QT间期延长（大于30%）,32,普鲁卡因胺（Procainamide）,作用 1 属广谱抗心律失常药，作用与奎尼丁相似但较弱。 2 无奎尼丁的抗 - 受体及抗 M-胆碱作用。 3 不良反应较奎尼丁少，久用致红斑狼疮综合征，停药后可恢复，必要时用皮质激素治疗以消除症状。高浓度静脉注射可引起低血压及明显传导减慢等。,33,普鲁卡因胺（Procainamide）,用途 与奎尼丁相同，临床上主要用于室

12、性心律失常， 如室性早搏、室性心动过速等。,34,IB类药 利多卡因（lidocaine）,为局部麻醉药，1963年用于治疗心律失常， 主要作用于希浦系统，对心房几乎无作用。 作用 1 降低自律性, 提高心室致颤阈。,35,作用利多卡因,2 传导性： 治疗量对浦肯野纤维的传导速度无明显影响。 对血钾降低或部分牵张除极的浦肯野纤维，则因促钾外流而引起超极化，故可加速传导 大剂量则减慢传导，甚至出现完全性传导阻滞。* 3 相对延长有效不应期，有利于消除折返激动。 4 防止后除极和触发活动。,36,体内过程 利多卡因,口服吸收好，但首关消除明显， 常用静脉注射给药法而不宜口服。 静脉注射100-15

13、0mg后，作用维持20分钟左右。半衰期约为100分钟。,37,Plasma concentration,38,用途利多卡因,各种室性心律失常 # 如洋地黄中毒引起的心律失常。 # 急性心肌梗死、外科手术、麻醉等引起的室性早搏、 室性心动过速及室颤。,用途,39,苯妥英钠（Phenytoin Sodium）,为抗癫痫药， 50年代起用于治疗心律失常。,40,作 用 和 用 途苯妥英钠,相似于利多卡因，也作用于希-浦系统。 1 可降低浦肯野纤维自律性； 2 抑制洋地黄中毒所致的晚后除极及触发活动，能与洋地黄竞争Na+-K+-ATP酶，用于强心苷中毒所致快速性心律失常； 3 对心肌梗死、心脏手术、麻

14、醉、电复律等引起的室性心律失常也有效。,41,IC 类药（重度阻滞心肌细胞膜钠通道）,本类药物具有共同的药理作用， 1 均可明显阻滞钠通道， 2 对传导的抑制作用较强， 3 亦抑制 4 相钠内流， 4 对复极过程影响小。,普罗帕酮（propafenone）,42,普罗帕酮（Propafenone）,作用 ：有局麻作用的IC类药物，亦阻断-受体及阻滞L型-钙通道。 能降低浦肯野纤维及心室肌的自律性，明显减慢传导速度，延长ERP及APD。轻度负性肌力作用。 口服吸收完全，首关消除显著，生物利用度低于20%。,43,普 罗 帕 酮,用途： 用于室上性及室性早搏、心 动过速以及房颤。 不良反应： 可致

15、心律失常，如传导阻滞，窦房结功能障碍，加重心衰等。,44,交感神经过度兴奋或儿茶酚胺释放增多时，心肌自律性增高，传导加快，不应期缩短，心率加快，易引起快速性心律失常。,II类药： -肾上腺素受体阻断药,45,-肾上腺素受体阻断药 作用,主要通过阻断-受体而对心脏发挥影响。 高浓度时尚有膜稳定作用。,46,普萘洛尔（Propranolol）,作用： 1 抑制窦房结自律性，在运动及情绪激动时 尤为明显。 2 能降低儿茶酚胺所致的晚后除极及触发活动。 3 阻-受体的浓度时不影响传导；但高浓度时则有膜稳定作用，明显减慢房室结传导。 4 延长 ERP。,47,用途 普萘洛尔 （ 1 ）,室上性心律失常: 包括窦性心动过速、房颤、房扑、阵发性室上性心动过速。对房颤、房扑者多数仅减慢其心室率而不能转复。 室性心律失常: 对由运动和情绪激动所诱发的室性心律失常亦有效。,48,用途普萘洛尔 （ 2 ）,长期服用可降低心肌梗死病人的病死率、减少再梗死发生率，并可预防猝死。 可能是降低了患者血中过高的儿茶酚胺含量、减轻心肌缺氧以及其抗交感神经兴奋的作用所致。,49,III类药：选择性延长复极的药物,胺碘酮 （Amiodarone）