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1、山东省立医院 王彩霞,吉西他滨 在复发或转移性乳腺癌治疗中的地位 循证医学数据分析,王彩霞-简介,山东省立医院 主任医师 化疗科副主任 学术兼职： 社会兼职： 人民政协济南市槐荫区 委员 联系方式： 150 9897 2552 9898wangcaixia 门诊时间： 周四下午 周五上午,1 山东省老年学学会肿瘤专业委员会 副主任委员 2 山东省抗癌协会神经肿瘤委员会 副主任委员 3 山东生物医学工程学会生物定向治疗专业委员会 委员 4 山东抗癌协会肿瘤临床协作分会 委员 5 山东省医疗事故鉴定专家库 专家成员,概 述,乳腺癌 早期/局限 复发/转移 大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的
2、病例 10%初诊时即为转移性乳腺癌 常见的转移部位是骨、肝、肺和中枢神经系统 50-75%患者仅有单一脏器受累 根治术后局部复发通常发生于胸壁及表面的皮肤 这些患者中25%-30%出现远处转移,治疗现状,绝大多数主要治疗手段：化疗靶向治疗 受体阳性者内分泌治疗 少数受体阳性者首选内分泌治疗等, ,内脏转移患者 三阴患者 占MBC大多数的HER2阴性患者 HER2阳性患者,前提 ER/PR阳性 1 仅皮肤或软组织转移 2 不能耐受化疗,复发或转移性乳腺癌,治疗复杂 患者生存较长 治疗药物、疗程多 治疗目标 延长总生存 控制肿瘤相关症状 提高生活质量，改善无进展生存期,化疗适应征,无病间隔期较短
3、存在广泛转移, 特别是内脏转移（肝, 肺） 疾病进展迅速 内分泌治疗无效,NCCN指南复发或转移性乳腺癌首选化疗方案,首选单药 蒽环类 多柔比星 表柔比星 脂质体多柔比星 紫杉类 紫杉醇 多西他赛 白蛋白结合的紫杉醇 抗代谢类 卡培他滨 吉西他滨 其它抗微管类 长春瑞滨,首选联合用药方案 CMF(环磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶) CAF/FAC(氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺) FEC/CEF(环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶) AC(多柔比星/环磷酰胺) EC(表柔比星/环磷酰胺) AT(多柔比星/多西他赛，多柔比星/紫杉醇) XT(卡培他滨/多西他赛) GT(吉西他滨/紫杉醇),NCCN指南复发或
4、转移性乳腺癌首选化疗方案,首选单药 蒽环类 多柔比星 表柔比星 脂质体多柔比星 紫杉类 紫杉醇 多西他赛 白蛋白结合的紫杉醇 抗代谢类 卡培他滨 吉西他滨 其它抗微管类 长春瑞滨,首选联合用药方案 CMF(环磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶) CAF/FAC(氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺) FEC/CEF(环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶) AC(多柔比星/环磷酰胺) EC(表柔比星/环磷酰胺) AT(多柔比星/多西他赛，多柔比星/紫杉醇) XT(卡培他滨/多西他赛) GT(吉西他滨/紫杉醇),NCCN指南复发或转移性乳腺癌首选化疗方案,首选单药 蒽环类 多柔比星 表柔比星 脂质体多柔比星 紫杉类 紫杉
5、醇 多西他赛 白蛋白结合的紫杉醇 抗代谢类 卡培他滨 吉西他滨 其它抗微管类 长春瑞滨,首选联合用药方案 CMF(环磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶) CAF/FAC(氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺) FEC/CEF(环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶) AC(多柔比星/环磷酰胺) EC(表柔比星/环磷酰胺) AT(多柔比星/多西他赛，多柔比星/紫杉醇) XT(卡培他滨/多西他赛) GT(吉西他滨/紫杉醇),NCCN指南复发或转移性乳腺癌首选化疗方案,首选单药 蒽环类 多柔比星 表柔比星 脂质体多柔比星 紫杉类 紫杉醇 多西他赛 白蛋白结合的紫杉醇 抗代谢类 卡培他滨 吉西他滨 其它抗微管类 长春瑞滨,首选
6、联合用药方案 CMF(环磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶) CAF/FAC(氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺) FEC/CEF(环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶) AC(多柔比星/环磷酰胺) EC(表柔比星/环磷酰胺) AT(多柔比星/多西他赛，多柔比星/紫杉醇) XT(卡培他滨/多西他赛) GT (吉西他滨/紫杉醇),NCCN指南复发或转移性乳腺癌首选化疗方案,首选单药 蒽环类 多柔比星 表柔比星 脂质体多柔比星 紫杉类 紫杉醇 多西他赛 白蛋白结合的紫杉醇 抗代谢类 卡培他滨 吉西他滨 其它抗微管类 长春瑞滨,首选联合用药方案 CMF(环磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶) CAF/FAC(氟尿嘧啶/多柔比星/
7、环磷酰胺) FEC/CEF(环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶) AC(多柔比星/环磷酰胺) EC(表柔比星/环磷酰胺) AT(多柔比星/多西他赛，多柔比星/紫杉醇) XT(卡培他滨/多西他赛) GT(吉西他滨/紫杉醇),首选化疗方案,单药？还是联合？ 都是有效化疗，只是选择策略问题。 如何联合？ 重在增效，而不累积毒性。,联合化疗,含蒽环类 目前最有效的乳腺癌化疗方案之一 适用于未用过蒽环类的复发转移患者 复发转移患者中应用机会不多，因目前蒽环类和紫杉类已经广泛用于辅助或新辅助治疗,易已耐药、累积毒性,复发或转移性乳腺癌的化疗,蒽环类 + 紫杉类 目前最有效的乳腺癌化疗方案之一 适用于未用过蒽环类
8、和紫杉类的复发转移患者，如CMF辅助治疗失败、HER-2阴性乳腺癌 复发转移患者中应用机会不多，因目前蒽环类和紫杉类已经广泛用于辅助或新辅助治疗；尤其心脏及骨髓毒性值得格外关注,一、蒽环类成为辅助治疗基本药物后， 复发或转移性乳腺癌的一线治疗？,复发或转移性乳腺癌药物选择,蒽环类治疗失败（或辅助治疗用过） 紫杉类首选 紫杉类单药 紫杉类联合： 吉西他滨、 希罗达 赫赛汀、顺铂、卡铂 代谢类 单药：吉西他滨 希罗达 联合：紫杉类、赫赛汀、顺铂、卡铂,吉西他滨 在复发或转移性乳腺癌治疗中 具有重要地位！,吉西他滨治疗乳腺癌的理论及临床基础,在临床前及II期临床研究中的抗肿瘤活性和疗效 独特的抗代谢
9、作用机理 与其它化疗药物无交叉耐药 与许多化药联合无毒性叠加，可联合使用 吉西他滨/紫杉类、吉西他滨/赫赛汀、吉西他滨/铂类,吉西他滨-单药,吉西他滨 单药的疗效,6 个II期临床，共183个可评价患者 800 1250 mg/m2 ，Day 1, 8, 15 q28 一线治疗: 部分患者接受过辅助化疗 二线治疗：患者既往过接受蒽环类治疗 三线治疗: 患者既往接受过蒽环类及紫杉类治疗,1. Possinger et al. Anticancer Drugs 1999;10(2):155-62. 2. Blackstein et al. Oncology 2002;62(1):2-8. 3. S
10、pielmann et al. Oncology 2001;60(4):303-7.,4. Brodowicz et al. Breast 2000;9(6):338-42. 5. Smorenburg et al. Breast Cancer Res Treat 2001;66(1):83-7. 6. Rha et al. Breast Cancer Res Treat 2005;90(3):215-21.,* TTP = TtPD or PFS,吉西他滨-联合用药,吉西他滨 联合紫杉类的作用机制,ANTICANCER RESEARCH 28: 1245-1258 (2008),单药-治疗转
11、移性乳腺癌有活性 联合-作用机制不同 对细胞代谢和细胞周期分布作用 不同 没有交叉耐药毒性,紫杉醇通过阻断细胞周期中的G2/M有丝分裂期，导致G2/M期停滞和凋亡,紫杉类,有丝分裂,合成有丝分裂所需的成分,形成DNA合成所需的成分,DNA合成,G0,GEZAR 阻断细胞周期进展,给药顺序影响吉西他滨与紫杉醇联合效应1,ANTICANCER RESEARCH 28: 1245-1258 (2008),单药-治疗转移性乳腺癌有活性 联合-作用机制不同 对细胞代谢和细胞周期分布作用 不同 没有交叉耐药毒性 联合治疗有效,紫杉醇通过阻断细胞周期中的G2/M有丝分裂期，导致G2/M期停滞和凋亡,紫杉类,
12、有丝分裂,合成有丝分裂所需的成分,形成DNA合成所需的成分,DNA合成,G0,GEZAR 阻断细胞周期进展,同步化,细胞周期理论研究发现,紫杉醇后给予健择使得细胞内dFdCTP(健择的活性代谢产物)蓄积增加2倍，由此导致细胞毒活性得以按照顺序依赖性增加与累积,给药顺序影响吉西他滨与紫杉醇联合效应2,0,co,10,20,30,凋亡指数 (%),TG 4h,TG 24h,GT 4h,GT 24h,24h,48 h,72 h,药物代谢研究发现,紫杉醇后给予健择使得细胞内dFdCTP(健择的活性代谢产物)蓄积增加2倍，由此导致细胞毒活性得以按照顺序依赖性增加与累积,吉西他滨与紫杉醇联合 -,0,co
13、,10,20,30,凋亡指数 (%),TG 4h,TG 24h,GT 4h,GT 24h,24h,48 h,72 h,合理有序给药增效,吉西他滨联合紫杉醇比较紫杉醇单药治疗 蒽环类耐药的转移性乳腺癌的III期临床研究,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,研究目的,首要终点: 总体生存期 次要终点: 至疾病进展时间 (TTP) 客观缓解率(ORR) 缓解持续时间 毒性,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,主要入选标准,无法切除的，局部复发或转移性乳腺癌 18
14、岁以上女性，KPS 70 既往治疗: 既往蒽环类的辅助/新辅助治疗 如有蒽环类治疗的禁忌症，既往辅助/新辅助治疗可为非蒽环类 既往无针对转移性疾病的化疗，既往未接受过紫杉类或健择的治疗 既往可接受内分泌治疗,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,研究设计,既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后局部复发或转移性乳腺癌 具有至少一个在两维上可测量的病灶 (影像学：11cm2；体检： 22cm2)，且在原放射治疗野外 KPS评分良好 足够骨髓储备，肝肾功能良好，血钙水平正常 预期生存12周 既往未接受过健择和紫杉醇治疗 未接受过针对
15、转移病灶的化疗 不包括仅有脑转移或骨转移患者,随 机 分 组,健择 +紫杉醇组 (GT，n=266) 健择 1250mg/m2，静滴 30-60分钟，D1/8 紫杉醇175mg/m23小时的静脉注射，D1 21天方案,紫杉醇单药组 (T，n=263) 紫杉醇175mg/m2，3小时静脉注射，D1 21天方案,主要终点：总生存期 (OS) 次要终点： 至肿瘤进展时间 (TTP) 无进展生存时间 (PFS) 有效率 (RR) 反应持续时间 不良反应,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,基线特征,* Balanced for these stratification factors and others (prior hormonal therapy, PD within 6 mo of adjuvant, and study center),Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950
