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1、1,抗生素干预策略,2,Kevin Guo,抗生素干预策略,抗生素干预：针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择应用抗生素的临床用药方案。 抗生素干预药物选择： 广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌 对主要（被干预）耐药细菌有效：如产ESBLs菌、VRE等 不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异） 已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性 临床干预有效的依据 可选择药物：不同目的药物选用不同,3,Kevin Guo,用于抗生素干预的药物的选择-有效降低ESBLs发生率,与三代头孢菌素(特别是头孢他啶)近似或更广的抗菌谱 对产ESBL细菌有效 药物化学结构与三
2、代头孢菌素的差异 已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性 已证实的临床干预有效数据 可选择的药物：哌拉西林/他唑巴坦，亚南培南 头孢吡肟?,4,Kevin Guo,抗生素干预(替代三代头孢)用药的选择,*Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37,*Smith, et al. 1999 (Chest ),*Kerry M. Empey, et al, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002,5,Kevin Guo,纽约M.C.Queens医院：1995-96 抗生素干预结果-1,Rahal, et al JAMA (1998) 280:1
3、233-37,6,Kevin Guo,Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37,纽约M.C.Queens医院：1995-96 抗生素干预结果-2,7,Kevin Guo,亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性研究,Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.,在头孢他啶，哌拉西林/他唑巴坦与亚胺培南三种药物中，唯有亚胺培南的使用与绿脓杆菌的耐药呈显著相关。 亚胺培南的使用不仅与绿脓杆菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与绿脓杆菌对头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦耐药呈显著相关。,结论：
4、,8,Kevin Guo,2002年美国肯塔基州Chandler医学中心的抗生素干预研究结果,1999 2000 P值 头孢他啶用量(g) 9600 99 P0.05 头孢吡肟用量(g) 0 5396 P0.05 产ESBL肺克菌株分离率(%) 13% 3% P0.05 耐万古霉素肠球菌(VRE) 分离率（%） 19% 26% P0.05,Kerry M. Empey, et al, Parmacotherapy 22(1):81-87, 2002,9,Kevin Guo,从1993年5月出现了明显增高的超广谱b-内酰胺酶(ESBLs)病菌分离率 病人集中于重症监护病房 92名患者受感染，其中
5、有40人罹患菌血症(43%) 限制使用头孢他啶和其它第三代头孢菌素 开始时使用亚胺培南干预，后来换用哌拉西林/他唑巴坦干预,西班牙巴塞罗那Bellvitge医院的抗生素干预,10,Kevin Guo,Pena, et al, Antimocrob Agents Chemother 1998; 42: 53-8,西班牙巴塞罗那Bellvitge医院抗生素干预策略的成效,93年18月 ESBLs日益严重,93年9月减少三代头孢菌素使用增加亚胺培南的使用,94年1月特治星加入干预，与亚胺培南同时使用,94年5月开始增加特治星用量，同时减少亚胺培南和三代头孢使用后，ESBLs发生率才开始明显下降,11
6、,Kevin Guo,该医院肺炎克雷伯菌产ESBL逐年上升，在1994年初造成暴发流行，是美国1994年以前最大的一次爆发流行 耐头孢他啶的肺克菌所产的ESBL基因型为TEM-26 连续4年的抗生素干预措施 抗生素干预用药为哌拉西林/他唑巴坦,克里夫兰退役老兵医院的抗生素干预报道,12,Kevin Guo,克里夫兰退役老兵医院 耐头孢他啶(产ESBL)肺炎克雷伯菌的分离率变化,Rice, et al, Clin Infect Disease 1996; 23: 118-24,13,Kevin Guo,由于病人数量大，无法采取隔离措施 使医务人员了解：过度使用头孢他啶是造成耐药菌爆发流行的主要原
7、因 鼓励医生用哌拉西林/他唑巴坦用于院内感染经验治疗 避免或尽量减少使用头孢他啶,克里夫兰退役老兵医院干预措施,Rice, et al, Clin Infect Disease 1996; 23: 118-24,14,Kevin Guo,克里夫兰退役老兵医院抗生素干预结果,Rice L et al. Clin Infect Dis 1996;23:118-24 Rice L. Pharmacotherapy 1999;19(8 Pt 2):120S-128S,耐药率(%),抗生素用量(g),15,Kevin Guo,多重耐药肺炎克氏菌的爆发流行,医院A 慢性病患者，长期留置尿管 医院B 急性病
8、患者，尤其是实体器官移植病房 PFGE 医院A为单克隆株 医院B为多克隆株,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458,Dr. Patterson 进行的抗生素干预试验,16,Kevin Guo,干预措施,医务人员的宣教 上级医生查房 内科大查房 减少头孢他啶的使用能够降低多重耐药肺炎克氏菌的感染 不实行限制抗生素的政策 强调感染控制措施 接触隔离 对尿或粪便培养进行监测 (医院A),Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital E
9、pidemiology, 2000; 21:455-458,干预措施,17,Kevin Guo,医院A抗生素干预结果,*P0.05,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458,18,Kevin Guo,抗生素使用与耐药性: 医院A,Patterson J et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:455-458,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology,
10、2000; 21:455-458,19,Kevin Guo,医院B抗生素干预结果,*P0.05,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458,20,Kevin Guo,抗生素使用与耐药性: 医院B,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458,21,Kevin Guo,A医院+B医院结论,减少头孢他啶用量可以降低头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率 随哌拉西林/他唑巴坦用量
11、增加，哌拉西林/他唑巴坦耐药率下降 由于耐头孢他啶肺炎克氏菌减少，亚胺培南的用量相应减少 抗生素耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌并未增加,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458,22,Kevin Guo,三代头孢是ESBLs和AmpC酶的强诱导剂，哌拉西林/他做巴坦对细菌产酶的诱导性极低 目前细菌对哌拉西林/他唑巴坦耐药的主要原因 细菌对哌拉西林/他唑巴坦的耐药是由于过度使用三代头孢菌素后诱导细菌产ESBLs和AmpC酶造成的多种药物耐药和交叉耐药，而不是使用哌拉西林/他唑巴坦
12、引起。 产ESBL和AmpC酶细菌在不同病人间的交叉感染，造成了耐药菌分离率高 增加哌拉西林/他唑巴坦使用 降低三代头孢用量 去除ESBLs和AmpC酶的诱导因素- 降低产ESBLs和AmpC细菌的分离率 降低多重耐药菌分离率和交叉感染机会 哌拉西林/他唑巴坦耐药率降低，三代头孢敏感性恢复,哌拉西林/他唑巴坦用量增加，耐药率降低-?- ! !,Jan E. Patterson et al, Infection Control and Hospital Epidemiology, Vol. 21, No. 7, 2000,23,Kevin Guo,2004年最新抗生素干预试验报道,阿根廷的一家2
13、50张病床的教学医院 试验时间为2002年7月 2003年6月 第一阶段为“基线期”，2002年7-12月，主要使用广谱头孢菌素(头孢他啶)作为经验用药 第二阶段为“干预期”，由药房控制，几乎全部广谱头孢菌素(头孢他啶)被哌拉西林/他唑巴坦所替代 观察2阶段间的药物用量差异与耐药菌发生率间的差异与相关性,Carlos Bantar, et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004 Feb. 48(2):392-395,试验背景,24,Kevin Guo,2004年最新抗生素干预试验报道- 续,Carlos Bantar, et al, An
14、timicrobial Agents and Chemotherapy, 2004 Feb. 48(2):392-395,试验结果,25,Kevin Guo,多项研究的结果,26,Kevin Guo,三代头孢菌素过量使用-,ESBLs - 大肠杆菌，肺克，其他肠杆菌科 MRSA - 甲氧西林耐药金葡菌 VRE - 万古霉素耐药肠球菌,27,Kevin Guo,MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系,28,Kevin Guo,耐万古霉素肠球菌(VRE)的分离率逐年增高,Martone WJ. Infect Control Hosp Epidemiol. 1998;19:539-545. NNIS
15、 Antimicrobial Resistance Surveillance Report. 1999.).,*through June 1999,29,Kevin Guo,组成跨学科工作小组 感染科医师 药剂师 1994-1997三年的研究期 干预措施 减少第三代头孢菌素的使用 减少亚胺培南和万古霉素的使用 增加广谱青霉素/酶抑制剂和氨基糖苷类药物的使用 增加感染控制的措施,美国印地安那州Methodist医院抗生素干预研究-1,微生物学专家 感染控制人员,Smith, et al. 1999 (Chest ),30,Kevin Guo,美国印地安那州Methodist医院抗生素干预研究-2
16、,Smith, et al. 1999 (Chest ),1994-1997干预研究中头孢他啶用量变化,1994-1997干预研究中特治星用量变化,31,Kevin Guo,Smith, et al. 1999 (Chest ),美国印地安那州Methodist医院抗生素干预研究 结果,32,Kevin Guo,通过抗生素干预措施控制VRE的发生率-1,肿瘤病房的VRE寄殖率50% 经验性治疗所选用抗生素 (每阶段4个月时间) 第1阶段 头孢他啶 2a和2b阶段 用哌拉西林/他唑巴坦替换头孢他啶 第3阶段 重新用头孢他啶,Bradley SJ, Wilson AL, Allen MC, et al. J Antimicrob Chemother 1999 Feb;43(2):261-6.,33,Kevin Guo,GRE寄殖率 (%),第1阶段,第 2阶段,第 3阶段,1-4个月,5-8个月,13-16个月,停用头孢他啶 开始用哌拉西林/他唑巴坦,停用哌拉西林/
