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1、EBV感染相关性疾病诊断 和治疗的一些问题,中山大学孙逸仙纪念医院儿科 李文益 2012.11.24,概述,EBVEpstein和Barr于1964年从非洲儿童恶性淋巴瘤(Burkitts lymphoma)细胞培养中最早发现 属疱疹病毒亚科 1.外层有囊膜 2.囊膜内是核衣壳，它是20面体，有162个壳粒 3.致密体：基因组的线状双链DNA。 基因组全长172kb，编码约100个基因， 其中重要的有编码壳抗原（VCA），早 期抗原（EA），核抗原（EBNA）和潜 伏膜蛋白（LMP）等的基因,流行病学,多散布于世界各地 全年可感染，见于秋末冬初 好发于儿童及青年，幼儿及35岁以上者少见,最小可
2、在新生儿期发病 男多于女 通过口或飞沫传染，偶尔输血感染 潜伏期3050天,感染类型,增殖性感染： 初次感染 幼儿隐性感染多见 青春期原发性感染 50%引起传染性单核细胞增多症 非增殖性感染：潜伏感染引起细胞转化恶性转化,EBV感染的实验室诊断,血常规和细胞形态 EBV特异性抗体检测,抗原antigen 抗体antibody EB病毒核抗原（EBNA） 在疾病早期出现，并长期存在 膜抗原（MA） 抗膜抗体是病毒的中和抗体， 其高峰出现虽然较晚，但以后可 持续终生 早期抗原（EA） 在疾病的急性期有80%的阳性率 壳抗原（VCA） IgM 抗体急性期阳性率最高，急性 期可首先出现，并很快达高滴定
3、度， 是传单患者急性期诊断的重要指标， 以后在数周内消失。IgG抗体在发病 两星期达高峰，以后以低水平存在持 续终生，虽不能作为近期感染指标， 但可用作流行病学调查。 淋巴细胞决定抗原（LYDMA）,抗EBV抗体的阳性率出现时间及持续时间,*间接免疫荧光法 *抗补体荧光免疫法,EBV感染的实验室诊断,EBV不同感染的血清抗体改变 VCAIgG VCAIgM EA EBNA 既往无感染 - - - - IM急性期 + + + - IM恢复期 + +/- +/- - 亚急性感染 + +/- +/- +/- 既往感染 + - 低+/- + 慢性活动性感染 高+ +/- 高+ -,EBV感染的实验室诊
4、断,EBV-DNA检测：多用Real-time PCR方法测定，外周血EBV-DNA阳性提示机体有活动性感染，但不能区分原发感染还是以往感染被再激活 EBERs（EBV编码早期核糖核酸）原位杂交试验：是EBV潜伏感染的最好标志物，受累器官中EBERs原位杂交试验阳 性是组织器官EBV感染的金指标,EBV细胞潜伏感染的基因表达,细胞EBV潜伏感染时病毒基因的表达类型 EBERs EBEA-1 EBEA-2 EBEA3s LMP-1 LMP-2 潜伏感染-0型 + - - - - - 潜伏感染-型 + + - - - - 潜伏感染-型 + + + - + + 潜伏感染-型 + + + + + +
5、潜伏感染-0型：健康携带者 潜伏感染-型：Burkitt淋巴瘤、胃肠道肿瘤 潜伏感染-型：鼻咽癌、HD、T/NK细胞白细胞/淋巴瘤、CAEBV 潜伏感染- 型：淋巴增殖疾病（移植后、艾滋相关）、平滑肌肿瘤 EBV潜伏期感染的细胞含有大量EBEA-1、EBEA-2转录子 其功能抑制干扰素介导的抗病毒效应和凋亡 LMP-1是一种整合膜蛋白，是诱导B细胞转化的主要因子， 是潜在致癌基因，与EBV感染后恶化转换有关,EBV感染相关性疾病,传染性单核细胞增生症(IM) X-连锁淋巴细胞增生症(XLP) 病毒相关的噬血细胞综合征 慢性活动性EBV感染(CAEBV) 口腔毛状粘膜白斑病(OHL) 恶性肿瘤,
6、传染性单核细胞增多症(IM),IM是原发性EBV感染所致，我国儿童IM发病高峰在学龄前和学龄儿童。 临床特点：（1）发热：约1周，重者2周或更久，幼儿可不明显。（2）咽峡炎： 50有灰白色渗出物，25上腭有瘀点，部分病例合并链球菌感染。（3）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结大最常见。（4）脾脏肿大：50的病例可伴脾大，持续23周。(5)肝脏肿大：发生率约1015。（6）皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻疹。（7）其他：50病例可有眼睑水肿。 诊断指南：西方国家应用较多的是1975年Hoaglands标准：1）临床三联征:发热、咽峡炎、淋巴结病;2）外周血淋巴细胞比例50和异型
7、淋巴细胞比例10;3）血清嗜异凝集抗体阳性。上述标准的适应人群是1030岁的IM病例。我国IM发病的高峰年龄在学龄前和学龄儿童，其血清嗜异凝集抗体常常阴性，而外周血异型淋巴细胞比例10的病例在学龄前儿童IM中只有41.8,因此,我国诊断标准:1）下列症状中的3项:发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝脏肿大、脾脏肿大;2）下列3条实验室检查中任一项:抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗 EBV-NA-IgG阴性;抗EBV-CA-IgM阴性,但抗EBV-CA-IgG抗 体阳性,且为低亲合力抗体。嗜异凝集抗体阳性。外周血异 型淋巴细胞比例10。同时满足以上2条者可以诊断 为EBV-I
8、M。 IM患者EBV外周核酸载量在2周内达到高峰，病程22天后血清中 检测不到核酸 出现脾破裂、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、神经系统并发症、 嗜血细胞综合征、肝衰竭等应转入相应疾病治疗,EBV亚急性感染,EBV亚急性感染：包括EBV持续感染、再活化及再次感染 可表现为轻型或不典型IM后发热（中、低度）、淋巴结肝脾肿大持续3周以上甚至几个月，除部分可出现肝功能异常外，一般不累及多脏器损害：部分无发热，仅以淋巴结肝脾肿大起病 外周血EBV-DNA持续阳性 EB抗体多为VCA-IgM(+)、VCA-IgG (+) 、 EA-IgG(+)、EBEN(+或-)，但没 有CAEBV所出现异常改变,EBV
9、亚急性感染,病例介绍 患儿华某某，男，1岁7月，广西宜宾人 反复发热2月余，为不规则热，高达39.3，伴咳嗽1月当地医院查WBC14.34109/L,L:64.74%,N26.4%,异型淋巴细胞7%，2周前开始低热，肝脾淋巴结肿大。 查体：T:37.3 ,P110次/分,R26次/分,Wt13.5Kg。双侧颈部可及多个花生米、黄豆大小淋巴结，质软无压痛，肝右肋下2cm，脾肋下1cm，质中，无压痛 入院实验室检查:血常规:WBC13.65109/L,L55.8%, N34.5%,偶见异型淋巴细胞；EB抗体:VCA-IgM(+), VCA-IgG(+), EA-IgG(+),EBNA(-)。 EB
10、-DNA1.66 105copies/mL(1103copies/mL )。细胞亚群CD19+24.7%,NKC7%,CD20+23.6%,EBV亚急性感染,入院后予GCV抗病毒治疗，3周后复查EB病毒定量1.02105copies/mL，考虑抗病毒效果欠佳，予丙种球蛋白+因特芬治疗后体温正常，颈部仍可触及黄豆、绿豆大小淋巴结，肝肋下1cm，脾未及，肝功生化、血细胞形态正常出院。 出院后继续因特芬每周2次（1月后每周1次），丙球每3周1次，3月后复查EB-DNA阴 性，VCA-IgM(-), VCA-IgG(+), EA-IgG(-),EBNA(+)，血常规、 肝肾功能正常，后复诊追踪检 查到
11、目前正常。,EBV相关噬血淋巴组织细胞增多症(EBV-HLH),EBV-HLH是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征，是一种严重威胁患儿生命的过度炎症反应性疾病。本病曾经的5年生存率仅22。分为两种类型：遗传性HLH和继发HLH。遗传性HLH又包括：1）原发HLH又称家族性HLH(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHL)，通常发生在婴幼儿：2）先天免疫缺陷病相关的HLH，包括X连锁淋巴组织增殖综合征、CMdiak-Higashi综合征、格里塞利综合征2型等。继发性HLH是指继发于感染、肿瘤、结
12、缔组织疾病等多种疾病。 EBV-HLH是EBV感染诱发的一类HLH，是继发性HLH中最重要的类型，多见于日本及中国等亚洲人群，其发病机制为EBV感染的CTL细胞和NK细胞去功能化，变成大颗粒淋巴细胞并异常增生， 产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成 广泛的组织损伤。部分病人存在基因突变，目前证 实的相关基因有PRFl、SH2D1A、UNCl3D和STXll等。 若证实有相关基因突变，则诊断为家族性HLH。,EBV相关噬血淋巴组织细胞增多症(EBV-HLH),EBV-HLH的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血病及中
13、枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内出血。NK细胞淋巴瘤合并EBV-HLH时有对蚊虫过敏史。 诊断指南：EBV-HLH的诊断包括HLH的诊断和EBV感染两个方面。依据HLH-2004方案，以下8条有5条符合即可诊断HLH：发烧；脾脏增大；外周血至少两系减少，血红蛋白90g/L，血小板100109/L，中性粒细胞110109/L；高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；NK细胞活力降低或缺乏；血清铁蛋白500mg/L：可溶性 CD25(SIL-2R)2400U/ml。 治疗原则：EBV-HLH预后不好，病死率高，且发病 年龄越小，预后越差。除
14、常规的对症支持治疗外，主 要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。抗EBV特异性治 疗：阿昔洛韦等对抗EBV裂解感染可能有效，对潜伏 感染无效。免疫球蛋白、干扰素可用,慢性活动性EB病毒感染 （CAEBV）,定义 一种淋巴细胞是增殖性疾病，其特点是抗EBV抗体水平明显升高或血液中EBV-DNA和淋巴细胞中EBV-RNA/蛋白阳性而没有明显的免疫缺陷 特点：慢性或反复性传单，异常类型抗EBV抗体，外周血单个核细胞中高 EBV载量，大多数为EBV感染T或 NK细胞有关,慢性活动性EBV感染(CAEBV),原发感染后EBV进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态。少数无明显免疫缺陷的个体，原发EBV感染后
15、病毒持续活动性复制、不进入潜伏感染状态，或处于潜伏感染状态下的EBV可再次激活并且大量复制、机体再次进入病理状态，表现为IM症状持续存在或退而复现，伴发多脏器损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为CAEBV。CAEBV预后较差，部分最后并发淋巴瘤。北京儿童医院曾报道53例儿童慢性活动性EBV感染病例的临床特征，随访的42例患者中，26.2(11/42)在发病后7个月至3年内死亡 临床特点：CAEBV的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中 可出现严重的合并症，包括HLH、恶性淋巴瘤、DIC、 肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神 经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病。,慢性活动性EBV感染(CAEBV),诊断标准：1、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征：下述症状持续3个月以上方可诊断CAEBV，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋
