文件系统、质量管理系统的自检(172)剖析

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1、文件系统、质量管理系统的自检,主要内容,第一单元：文件系统的自检 -规范对文件的要求 -如何实施文件管理 -如何进行文件系统的自检 -案例分析 第二单元：质量管理系统的自检 -规范对质量管理的要求 -如何实施质量管理 -如何进行自检 -案例分析,第一单元：文件系统自检,规范对文件的要求 为什么要建立文件系统 文件的作用,第一部分 规范对文件的要求,EUGMP关于文件的条款 FDAGMP关于文件的条款 WHOGMP关于文件的条款 SFDAGMP关于文件的条款,EU GMP关于文件Chapter4,4.1 确定产品、物料标准，这是对质量的基本评价。 制备处方、工艺过程及包装规程-描述所有起始物料及

2、工艺及包装操作。 程序-指导进行某个操作，如 清洁，更衣，环境控制，取样，检验，设备操作 记录-提供每批产品的历史记录，包括发放、最终产品质量相关信息。 4.2. 文件应精心设计，准备，评价和发放，并符合生产和市场相关规定。 4.3. 文件应得到授权人的批准，并签名和日期。,EU GMP 关于文件Chapter 4,4.4. 文件内容明确：题目、种类及目的描述清楚，按顺序排列，检查起来容易，复制的文件应清晰、易读。 4.5. 文件应定期复查，保持最新版本。文件一旦修改，系统应能防止新版文件未被使用的情况。 4.6. 文件不能是手写的。填写数据或记录信息应清晰，易读，不易除掉。应有足够的空间。,

3、EU GMP 关于文件Chapter 4,4.7 填写内容的任何更改都应签名和日期，并可以读出原来的信息，如空间允许，可以注明更改原因。 4.8 每次操作时，及时记录，便于对生产相关的重要操作追踪，至少在有效期后一年。 4.9 数据可以用电子记录系统，照相或其他可靠的方法，但应有与系统相关的详细程序，应检查记录的准确性。用电子数据处理的文件只能由授权人输入数据或更改，计算机应能记录这些操作,都应严格使用passwords或其他方法登录，重要数据的输入应能被独立的检查。批记录的电子储存应备份。,EU GMP 关于文件Chapter 4,质量标准 4.10 原料、包材、成品的质量标准应予批准并有日

4、期，若可能，应制定中间体或半成品的质量标准。 原辅料、包装材料的质量标准 4.11原辅料、内包材、印字包材的质量标准应包括： a).材料描述，包括：指定的名称、内部编码：依据，药典专论; 批准的供应商，若有可能，材料原厂家：印字包材的样张； b).取样及检验描述，或参考的程序； c).按可接受限度要求定性定量； d).贮存条件与注意事项； e).最大贮存期限，复检,FDA关于文件,每一个药品生产商都应建立并维护用来控制所有必要的文件的程序。这些程序应提供以下内容： 文件批准、发放 文件变更,cGMP 211.100 成文的规程 偏差,编写为包装药品的均一性、含量或获效价、质量及纯度而设计的生产

5、和加工控制程序，这些程序包括本部内容全部要求。这些成文程序（包括任何变化）须经有关部门起草、复查和批准，然后再经质量控制部门复查和批准。 在实施各种生产和加工控制功能中，遵循已制定的生产和加工控制程序。并在执行时以文件加以证明。程序中出现的任何偏差，应作记录，并提出证据。,WHO GMP 关于文件,良好的文件是质量保证体系必不可少的基本部分，应涉及GMP的各个方面，其目的是确定所有物料的规格标准、生产及检验方法： 保证所有从事生产人员知道应该做什么、什么时候去做，确保具备药品释放所必须的全部资料；提供审查线索，以便对怀疑为不合格产品的历史进行调查。,SFDA GMP 关于文件,药品生产企业应建

6、立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销或已过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。 制定生产管理文件和质量管理文件的要求： -文件的标题应能清楚地说明文件的性质 -各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期 -文件使用的语言应确切、易懂 -填写数据时应有足够的空格 -文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名,GMP (98)对“文件”的检查条款要求,文件管理的基本要求：,实施GMP必须有良好的文件系统 文件系统能够避免信息由口头交流所可能引起的差错，并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性。 企业必须有质量

7、标准、生产方法、指令、标准操作规程以及各种记录。,为什么要进行“文件管理”,良好的文件管理系统是质量保证体系的重要组成部分。 GMP的基本要求：生产活动中涉及产品质量的每一行为都应有文件加以规定;每一行为的结果都有文件加以记录。 质量保证体系的有效与否，是通过指令和记录来反映的。 若没有良好的文件管理系统对指令和记录进行规范，是很难进行质量保证的。 批的历史应具有可追溯性,GMP的基本精神,一切行为有标准 一切行为以书面作业为准则 有防范未来任何可能造成污染或失误的措施 证明如此做法是有效与正确的 定时检讨或有任何异常现象时会有追踪原因行为,GMP的实施的基础,GMP的中心任务是： 建立并实施

8、文件化的生产质量保证体系,文件管理的目的,GMP,有章可循,照章办事,有据可查,文件的作用,规定、指导生产活动的依据； 记录、证实生产活动的依据； 评价管理效能的依据； 保证质量改进的依据； 员工工作培训的依据；,文件是,文件是一个产品 每天工作的一部分 “if it is not documented, it is not done!” 是法规的要求，是安全措施,文件是质量保证活动的基石,第二部分：如何实施文件管理,文件与生产质量管理活动的关系 文件管理系统的重点工作 GMP文件部分检查中发现的问题,GMP各要素关系,文件与生产管理活动的关系,物料,生产加工活动,输出,输入,产品,文件是整个

9、生产质量管理活动的准绳,文件,GMP概念中的文件是指一切涉及药品生产、管理全过程中使用的书面标准和实施过程中产生的结果的记录。,如何实施文件管理,按满足文件编制要求的原则，建立良好的文件系统，并以此作为生产质量活动的准绳，实施生产质量管理活动。,文件管理系统的重点工作（1）,建立完善文件管理系统，保证文件的权威性、系统性 -有一套完善的文件体系、规范、指导、证实生产、质量管理活动； -文件目录是否完整、文件分类便于识别； -所制的文件种类、文件名称、文件内容应覆盖、符合GMP条款要求，包括: -厂房设施、设备管理制度 -物料管理制度 -卫生管理制度 -验证管理制度 -文件管理制度 -生产管理制

10、度（生产工艺规程、SOP、批生产记录） -质量管理制度（产品审核、质量标准、检验操作规程、产品稳定 性考察、批检验记录等） -其他管理制度（职责、培训等）,文件管理系统的重点工作（2）,建立有效文件的管理流程，维护文件的有效性 -制定相应的文件管理程序 -文件实施前由授权人审批适用性： -防止使用失效或作废的文件，防止误用： -工作需要的场所应能得到相应的文件的有效版本： -保留已作废、过时的文件，应进行适当的标识： -文件的更改要对更改的内容的审批、更改防方法、更改的标识要进行控制。,文件控制流程,文件管理系统的重点工作（3）,文件编制要保证文件内容的适宜性、一致性 -文件的制定要结合实际的

11、需要 -文件中的标题、类型、目的、职责、适用范围、原则应有清楚的陈述： -文件内容准确，不得模棱两可，可操作性强； -文件编写要求条理清楚，容易理解，使用者能够及时、准确地执行书面文件； -文件审核要注重文件的法规的符合性、实际的适宜性、文件间的一致性。,文件管理系统的重点工作(4),设计相关配套的记录文件，保证文件的执行“有据可查” -指导生产管理、质量管理活动的有效执行； -证实生产管理、质量管理活动过程和结果； -便于追溯和总结分析，制定预防和纠正措施。 -记录文件的内容要与相对应的文件保持一致性 -记录文件的内容对关键的活动控制要求、活动过程以及控制结果要有记载、能够进行证实和追溯。,

12、GMP现场检查文件部分缺陷,缺陷分析,6501 文件的制定是否符合规定（缺陷出现79.4%） 文件的质量反映一个企业的管理水平，目前国内企业的GMP水平尚在一个初级阶段，因此文件方面的缺陷较多。从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业存在的主要问题如下： -文件可操作性较差 -流程描述与实际不符 -缺乏异常情况下处理流程 -文件制定前没有事先充分征求管理人员和使用者意见 -文件发放控制体系不严密，随意变更。 -未定期进行文件复审,案例1-不合格品管理程序,链接 不合格品处理管理规程1 不合格品处理程序2,案例分析不合格品管理程序,法规 要求,第四十二条 待验、合格、不合格物料要严格管

13、理。不合格的物料要专区存放，有易 于识别的明显标志，并按有关规定及时处理 第七十五条 质量管理部门的主要职责；.审核不合格品处理程序：,4201 待验、合格、不合格物料是否严格管理,案例分析-不合格管理及处理,案例分析不合格品管理及处理,自查： 不合格品处理程序评审意见 ？ ,案例分析不合格品管理及处理,某产品为非无菌制剂的液体制剂其批号为20060605的中间产品（液体制剂），现场QA人员发现其中一件内包装破损，请依据不合格品处理规程要求进行处理。,Who提出处理申请？ 现场管理？ 处理审核批准？ Where存放区域？ Why怎样管理？色标？ 状态标识？ 处理方式如何？ 财务如何核销？ Wh

14、en什么时候应完成处理决定和实施处理？ What为什么在严格处理？ How处理过程和结果如何？,案例文件1,案例文件2,不明确 质量部门审核,存放不合格品区,色标、状态标志不明 处理方式不完善，随机确定？财务无凭证,不明确,不合格物料禁止流入生产，不合格中间体禁止流入下工序，不合格成品禁止出厂,由QA监督,生技部人员 质量部门审核,存放不合格品区,色标、状态标志明确，可以考虑返工或销毁，返工要评估质量风险。财务有核销凭证。,原则上应5天内做出决定，决定后一周内进行曲实施,过程应记录，由QA监督,思考,文件制定的符合性程度不同，对质量管理带来的可能后果 假设法列举 1、 2、 ,缺陷分析,对记录

15、及时性和保留时间的规定不全面 （1）WHO15.8条款和欧盟4.8条款都规定“做的每一件事都应在执行时完成记录，通过这种方式所有与药品生产相关的有意义的活动都是可以追踪的。这些记录应当至少保留到药品有效期后一年” （2）我国没有对记录的及时性作出规定，在记录保留的时间上仅对批生产记录和销售记录提出类似的规定，实际上还应当包含物料采购和储存记录、检验记录、环境监测记录等，这些资料都应当保留以便在出现问题时可以追溯原因。,缺陷分析,对记录及时性和保留时间的规定不全面 （3） 我国药品生产企业可能存在伪造记录的情况，从验证记录，批生产记录，检验报告到销售记录，甚至伪造全部的操作记录；更有一些原料生产

16、企业在编制原料药出口的技术资料时，也有伪造数据和资料的情况。 为杜绝以上行为，应强调记录的及时性，同时加大对造假的惩治力度，并制订一些标准管理程序，例如受权人制度和诚信制度等，以改变这种局面。,缺陷分析,检验的原始记录问题 检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件 缺仪器的名称和编号、仪器的主要参数 对照品的批号、含量和来源 滴定液的名称和浓度及校正值 实验的时间、温湿度等 缺重要的原始图谱和仪器打印的原始数据 记录不规范，数据不原始 缺应有的恒重数据、空白数据 关键数据的涂改未盖校正章 记录照抄标准 实验操作和实验的现象未进行记录描述,缺陷分析,6801是否建立批记录，批记录是否及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名（缺陷出现41.7%） 记录的设计不够合理，（无物料净重、毛重、去向） 记录人员的培训不到位 记录不完整、不具有及时性、原始性 有效数据与计量衡器的精度不符合 修改不符合规定 缺乏可追溯性