《第03章药物的杂质检查.》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第03章药物的杂质检查.（141页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第三章 药物的杂质检查,第一节 药物的杂质及其来源,第二节 药物的杂质检查法,第三节 一般杂质检查,第四节 特殊杂质检查,第一节 药物的杂质及其来源,一、药物的纯度,指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。,药物中杂质超过质量标准规定，就有可能使药物的外观性状、物理常数发生变化，甚至影响药物的稳定性，使活性降低、毒副作用增加。,杂质（impurities）是指： 有毒副作用的物质。 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质。 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质。,二、药物中杂质的来源,生产过程中引入 原料、反应中间体及副
2、产物 试剂、溶剂、催化剂类 生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质,在药物生产过程中引入杂质的途径为 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 所用金属器皿及装置等引入杂质 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质,易发生水解反应的结构：,酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等,易发生氧化反应的结构：,醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等,贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等,三、杂质的分类,药物中的杂质按来源分为一般杂质和特殊杂质：,一般杂质是指在
3、自然界分布较广泛，在多种药物生产和储藏过程中容易引入的杂质。如：氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。,特殊杂质指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，这类杂质随药物的不同而不同。如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。,药物中的杂质按毒性可分为毒性杂质和信号杂质：,重金属盐、砷盐为毒性杂质；信号杂质一般无毒，但其含量的多少可反映出药物的纯度情况，如果药物中信号杂质含量过多，提示该药的生产工艺或生产控制有问题。 氯化物、硫酸盐属于
4、信号杂质。,药物中的杂质按其理化性质可分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂：,无机杂质可能来源于生产过程，如使用的仪器、原料、干燥剂、过滤辅助器、反应试剂、重金属、无机盐、活性炭等，它们一般是已知的和确定的。,四、药物的纯度与化学试剂的纯度,药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。 化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。,例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是： A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生
5、理效应不同,药物中杂质限量的控制方法一般分为两种：一种为限量检查法（limit，test），另一种是对杂质进行定量测定。限量检查法通常不要求测定其准确含量，只需检查杂质是否超过限量。定量测定法则要求测定杂质的绝对含量。,灵敏度法：指在供试品溶液中加入一定量的试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现，从而判断供试品种所含杂质是否符合限量规定。该法不需用对照品溶液对比。,比较法：指取供试品一定量依法检查，测定特定待检杂质的参数（如吸光度等）与规定的限量比较，不得更大。,示例2：谷氨酸钠中重金属的检查 取本品1.0g，加水23ml溶解后，加2ml醋酸盐缓冲液(pH=3.5)，依法检查，与标准铅溶液(
6、10gPb/ml)所呈现颜色相比较，不得更深，重金属限量为百万分之十，求取标准铅溶液多少毫升？,示例3：肾上腺素中酮体的检查 取本品0.20g，置于100ml量瓶中，加盐酸溶液（92000）溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的E1cm1%为435，求酮体的限量。,正确的取样及供试品的称量范围,如:1g不 超过2%，1g不超过1% 正确的比色、比浊方法 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份,二、氯化物检查法,除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄
7、清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。,（二）检查方法：药典附录,另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇匀，即得对照浴液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。,试剂：硝酸银 供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀 。 避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光易分解。 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 平行操作原则,不溶于水的有机药物 加水振摇，过
8、滤，取滤液进行检查。 溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查,药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是（） A. 硫酸 B. 硝酸 C. 盐酸 D. 醋酸 E. 磷酸,自测题,中国药典（2005年版）规定，检查氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液（10gCl/ml）58ml的原因是（） A. 使检查反应完全 B. 药物中含氯化物的量均在此范围 C. 加速反应 D. 所产生的浊度梯度明显 E. 避免干扰,采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶液酸化的目的是（） A加速生成氯化银浑浊反应 B消除某些弱酸盐的干扰 C消除碳酸盐干扰 D
9、消除磷酸盐干扰 E避免氧化银沉淀生成,当采用比浊法检查氯化物杂质时，若药物本身有颜色而干扰检查的话，应该选用的处理方法为（） A内消色法 B外消色法 C比色法 D差示比浊法 E差示可见分光法,若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是（） A. 加入一定量氯仿提取后测定 B. 氧瓶燃烧 C. 倍量法 D. 加入一定量乙醇 E. 以上都不对,下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条件（） A. 所用比色管需配套 B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml) C. 避光放置5分钟 D. 用硝酸银标准溶液做对照 E. 在白色背景下观察,三、硫酸盐检查法,（一）原理：对照法,（二）测定条件,标准K2SO4溶
10、液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.10.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液15ml。 反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。 试剂：氯化钡 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀。 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。,药物中硫酸盐检查时，所用标准对照液是（） A. 标准氯化钡 B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液 D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对,自测题,四、铁盐检查法(硫氰酸盐法和巯基醋酸法),1. 原理: 对照法,（一）硫氰酸盐法,2. 检查方法（药典附录） 除另有规定外，取各药品项下规定
11、量的供试品，加水溶解使成25ml，移置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸2ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35m1后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液比较，即得。,对照溶液的制备 取各药品项下规定量的标准铁溶液，置50ml纳氏比色管中，加水使成25ml，加稀盐酸2ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35m1后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀。,3. 测定条件,用FeNH4(SO4)212H2O（硫酸铁铵）配制标准铁贮备液（加入硫酸防止Fe3+的水解），标准铁溶液临用前稀释而成，标准铁溶液10g
12、Fe3+/ml，50ml溶液中含1050g的Fe3+显色梯度明显，一般取标准铁溶液1.05.0ml 反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。,试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行 检查Fe2+和Fe3+。铁盐检查时，加氧化剂氧化Fe2+为Fe3+。加过硫酸铵可氧化Fe2+为Fe3+，同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。加硝酸后加热也可氧化Fe2+为Fe3+ 比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。,4. 干扰及排除,为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。 具环状结构的有机药物，需经700800炽灼破
13、坏处理后再依法检查。,中国药典（2005年版）规定铁盐的检查方法为（） A. 硫氰酸盐法 B. 巯基醋酸法 C. 普鲁士蓝法 D. 邻二氮菲法 E. 水杨酸显色法,自测题,中国药典（2005年版）规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的是（） 使药物中铁盐都转变为Fe3+ 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 使产生的红色产物颜色更深 防止干扰 便于观察、比较,中国药典收载的铁盐检查，主要是检查（） Fe Fe2+ Fe3+ Fe2+和Fe3+ 以上都不对,五、重金属检查法（以铅为代表） （毒性杂质，须严控）,中国药典（2005年版）共收载四法： 硫代乙酰胺法 炽灼残渣法 硫化钠法 微孔滤膜
14、法,2. 测定条件,用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸防止Pb2+水解），标准铅溶液临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10g Pb2+/ml，适宜比色范围为27ml溶液中含1020g的Pb2+。 本法用2ml pH=3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5。 显色剂：从Ch.P（1990）开始改用硫代乙酰胺做显色剂。,供试品如有色，需经处理后方可检查。 外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。 内消色法。 改用第四法，微孔滤膜过滤法。 若供试品中有微量Fe3+存在，会氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色，加入抗坏血酸或盐酸羟胺（0.51.0g）还原Fe3+为Fe2+，可消除干扰。,3.
15、 干扰及排除,若供试品为铁盐，Fe3+在盐酸中生成HFeCl ，用乙醚提取除去，剩余微量铁在氨碱性溶液中，加KCN掩蔽，然后用第三法检查。 若药物本身能生成不溶性硫化物时，可加入掩蔽剂消除干扰。如ZnSO4中重金属的检查，要在碱性下加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法检查。,2. 操作方法,含钠盐及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）。,重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是（） A. 1.5 B. 3.5 C7.5 D. 9.5 E. 11.5,自测题,微孔滤膜法是用来检查（） A. 氯化物 B. 砷盐 C. 重金属 D. 硫化物 E.
16、 氰化物,中国药典(2005年版)重金属检查法中，所使用的显色剂是（） 硫化氢试液 硫代乙酰胺试液 硫化钠试液 氰化钾试液 硫氰酸铵试液,现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用中国药典上收载的重金属检查的哪种方法（） A. 硫代乙酰胺法 B. 炽灼残渣法 C. 硫化钠法 D. 微孔滤膜法 E. 以上都不对,下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法（） 500600炽灼残渣后,按一法操作 pH33.5条件下，加入硫化氢试液 碱性下，加入硫化钠试液 按一法操作，结果用微孔滤膜过滤后观察色斑 以上都对,六、砷盐检查法（毒性杂质，须严控）,（一）古蔡法(ChP:2005）,遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较。,1. 原理：对照法,3. 测定条件,标准砷溶液临用新配，1gAs/ml。 醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花60mg装管高度6080mm。 锌
