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1、儿童儿童先天先天/ /遗传性遗传性肾脏病肾脏病 - -早期早期诊治诊治策略策略 复旦大学附属儿科医院复旦大学附属儿科医院 徐徐 虹虹 肾脏结构与功能持续异常至少达3个月，包括血液、尿液成分异常或 影像学、病理学检查异常，伴或不伴肾小球滤过率（Glomerular filtration rate, GFR）的下降。 慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD） 分期* GFRml/(min1.73m2) 描述 1 90 肾损害*伴或不伴GFR的下降 2 6089 肾损害*伴GFR轻度的下降 3 3059 GFR中度降低 3a:4559; 3b:3044 4 1529 GF
2、R严重下降 5 18岁）岁） 激素治疗反应分类激素治疗反应分类 激素敏感型肾病综合征激素敏感型肾病综合征(SSNS) 激素耐药型肾病综合征激素耐药型肾病综合征(SRNS) Gigante M et al. Int J Nephrol, 2011, 20(11): 792-795 Kang H G. Korean J Pediatr, 2011,54(8):317-321 Steroid resistant Pediatr Nephrol, 2012 Sep 29. 遗传性遗传性NSNS？ 定义：由足细胞及基底膜相关固有分子基因突变定义：由足细胞及基底膜相关固有分子基因突变 引起的一类引起的一类
3、NS。 临床特征：临床特征： 发病年龄小发病年龄小 对糖皮质激素和免疫抑制剂耐药（对糖皮质激素和免疫抑制剂耐药（SRNS范畴）范畴） 快速进展为终末期肾病（快速进展为终末期肾病（ESRD）（）（3 8年）年） ESRD患者移植肾原发病复发率低（患者移植肾原发病复发率低（8%VS 38%） Clin J Am Soc Nephrol, 2011,6(5):1139-1148 Eur J Pediatr, 2012,171(8):1151-1160 肾小球滤过屏障肾小球滤过屏障 Lwik MM.Eur J Pediatr, 2009,168(9):12911304 SRNSSRNS基因分子研究时代
4、基因分子研究时代NPHS1NPHS1 1994年，年，NPHS1 被定位于被定位于19q12-q13.1； 1998年，其被认为是先天性年，其被认为是先天性NS芬兰型致病基因；芬兰型致病基因； NPHS1编码蛋白编码蛋白nephrin； Nephrin 是肾小球滤过屏障重要的结构构成和信是肾小球滤过屏障重要的结构构成和信 号传导分子之一；号传导分子之一； NPHS1的发现开创了的发现开创了SRNS基因分子研究时代；基因分子研究时代； Am J Hum Genet, 1994, 54(3):757-764. Mol Cell,1998, 1(2): 575-582. SRNS致病基因致病基因 肾
5、病综合征肾病综合征 NPHS1:nephrin NPHS2:podocin NPHS3:PLCE1 NPHS4:WT1 NPHS5:LAMB2 NPHS6:PTPRO NPHS7:DGKE NPHS8:ARHGDIA FSGS FSGS1:ACTN4 FSGS2:TRPC6 FSGS3:CD2AP FSGS4:APOL1 FSGS5:INF2 FSGS6:MYO1E 其他其他 COQ2 COQ6 ITGB4 CD151 SMARCAL1 SCARB2 PDSS2 LMX1B ZMPSTE24 DAgati, V D, et al. N Engl J Med, 2011,365(25):2398
6、-2411 Clin J Am Soc Nephrol,2013, 8(4):637-648. 欧洲欧洲 土耳其土耳其 常见致病基因在不同人群常见致病基因在不同人群SRNS发病情况发病情况 G Gubler MC ubler MC Gubler MC. Nat Rev Nephrol, 2011,7(8):430-434. 家族性和散发性家族性和散发性SRNSSRNS Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6(5):1139-1148. SRNSSRNS致病基因研究的意义致病基因研究的意义 明确明确SRNSSRNS病因诊断病因诊断 提供个体化治疗：是否选择免疫抑制剂，提供个
7、体化治疗：是否选择免疫抑制剂，ESRDESRD 患者优先选择肾移植患者优先选择肾移植 遗传咨询（家庭成员或患者）遗传咨询（家庭成员或患者） 目前临床观点认为目前临床观点认为：在儿童：在儿童SRNSSRNS患者选择免疫抑制剂治疗和终患者选择免疫抑制剂治疗和终 末期肾移植之前应将遗传性末期肾移植之前应将遗传性NSNS患者筛选出，其目的是为患者筛选出，其目的是为SRNSSRNS患患 者提供个体化治疗，避免盲目治疗。者提供个体化治疗，避免盲目治疗。 Acta Paediatr, 2013 Jun 16 Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6(5):1139-1148. 儿童儿童S
8、RNSSRNS致病基因临床检测的难题致病基因临床检测的难题 SRNSSRNS致病基因的多样性（约致病基因的多样性（约2020多个基因）多个基因） SRNSSRNS人群的异质性（年龄、性别、遗传背景等）人群的异质性（年龄、性别、遗传背景等） SRNSSRNS基因检测技术的复杂性基因检测技术的复杂性 SRNSSRNS基因检测的实用性（时间、成本及效益）基因检测的实用性（时间、成本及效益） 复旦大学附属儿科医院研究复旦大学附属儿科医院研究 先天性肾病综合征先天性肾病综合征(CNS(CNS） 2010 2013收集到CNS 6例 检测的基因检测的基因NPHS1, NPHS2, PLCE1, WT1,
9、LAMB2, LMXIB 和和COQ2 Patient 5 和 patient 6 家系分析 复合杂合突变复合杂合突变 婴儿型婴儿型NSNS（4 4 1212月）月） 检测基因：检测基因：NPHS1NPHS1、NPHS2NPHS2、WT1 WT1 和和PLCE1PLCE1 散发性儿童肾病综合征散发性儿童肾病综合征（ 1 1岁）岁） 初初 发发 耐耐 药药 3030 例例 迟迟 发发 耐耐 药药 1818 例例 频频 复复 发发 2020 例例 激激 素素 依依 耐耐 1818 例例 耐耐 药药 NSNS 敏敏 感感 NSNS 初初 发发 肾肾 病病 3232 例例 非非 频频 复复 发发 30
10、30 例例 WT1WT1突变突变3 3例例 NPHS2NPHS2突变突变2 2例例 NPHS1NPHS1突变突变2 2例例 NPHS1NPHS1突变突变1 1例例 检测基因：检测基因：NPHS2NPHS2、WT1 WT1 和和NPHS1NPHS1 7 7例发病年例发病年 龄均龄均44岁岁 儿童儿童NSNS基因突变趋势基因突变趋势 讨论 1岁以内的NS患儿主要是基因突变引起，治疗前可 以先行致病基因检测，避免盲目治疗和不必要的肾 活检； CNS患儿先行NPHS1外显子测序，无突变考虑其他 致病基因检测； 婴儿型NS患儿先行NPHS1、NPHS2、WT1和PLCE1 检测，无突变考虑其他致病基因检
11、测； 5岁以下的初发型SRNS可考虑行NPHS1、NPHS2、 WT1检测，无突变考虑其他致病基因检测。 复旦大学附属儿科医院目前开展的复旦大学附属儿科医院目前开展的SRNSSRNS 基因检测目前基因检测目前 SnapShot 法法 直接测序直接测序 WT1 外显子外显子8、9 及剪切区及剪切区 NPHS2所有外显所有外显 子子(共共8个个) NPHS1所有外显所有外显 子（共子（共29个）个） PLCE1所有外显子所有外显子 （共（共33个）个） SRNSSRNS基因检测现状与展望基因检测现状与展望 SRNS相关致病基因分析方法主要是用Sanger法对外显 子及附近区域直接测序，并已逐步走向
12、临床； 对于有热点突变（hot spot）的基因，基于SnapShot等 技术的热点突变分析是目前临床经济、有效、快速的 基因分析方法； 基于芯片技术的多基因外显子捕获和高通量测序将是 未来SRNS相关致病基因全面分析的方向。 交流提纲交流提纲 儿童耐药肾病综合征相关基因儿童耐药肾病综合征相关基因 CAKUTCAKUT先天肾脏尿路发育畸形先天肾脏尿路发育畸形 CAKUT概述 先天性肾脏和尿路畸形（congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT）为泌尿 系统解剖异常的一系列疾病。 常见的出生缺陷，平均每500名新生儿即发现
13、一名CAKUT患者 是导致儿童终末期肾病的首要病因，约占50% Ichikawa, I.,. Kidney Int. 2002 Schedl, A., . Nat Rev Genet. 2007 North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS) . 2008 CAKUT类型 上尿路 肾发育不全 多囊性肾发育不良 肾发育不良 异位肾 马蹄肾 重复肾 孤立肾 下尿路 巨输尿管 肾盂输尿管连接处梗阻 膀胱输尿管反流 后尿道瓣膜 膀胱输尿管连接处梗阻 双集合系统 膀胱外翻畸形 泌尿系统的胚胎发育（哺乳动物）泌尿系
14、统的胚胎发育（哺乳动物） 后肾 输尿管芽（UB) 后肾间充质（MM） 一般哺乳动物胚肾的发育可分为三个阶段，即前肾(pronephros)、中肾 (mesonephros)和后肾(metanephros)。前肾和中肾是暂时性的器官，在胚 胎发育过程中相继退化,成年肾脏是在后肾的基础上生长、分化而来的。 输尿管芽输尿管芽-反复分支，逐渐 演变为输尿管、肾盂、肾盏 和集合小管 生后肾间充质生后肾间充质最终分化成 肾小体，近端小管、细段和 远端小管。 泌尿系统的胚胎发育泌尿系统的胚胎发育 输尿管管口从中肾管输尿管管口从中肾管处处UB出芽的位置逐出芽的位置逐 渐迁移到膀胱渐迁移到膀胱 输尿管管口最终开
15、口位置输尿管管口最终开口位置 UB出芽出芽 位置位置 MM（诱导时间和位置） 46 CAKUT疾病谱广 肾脏发育过程极其复杂，即经历输尿管芽和 后肾间充质发育过程中的相互诱导。 任何一部分的原发发育缺陷，均会影响另 一部分的发育。 因而，肾脏和下尿路畸形常常伴随发生， 如输尿管膀胱入口处的异常常伴发肾脏发 育的缺陷。 Vainio S, et al. Cell 90:975978, 1997 Schwartz RD, et al. Invest Urol 19:97100, 1981 基因、环境共同参与CAKUT发生 Kidney International, Vol. 58 (2000), pp. 500512 CAKUT病因 环境因素 母体接触化学环境 宫内感染 服用药物和辐射暴露等 母孕期营养状况 遗传因素 单基因遗传缺陷 多基因遗传缺陷 遗传因素 -单基因遗传缺陷 引起肾脏发育异常的单基因突变大多发生 在胎儿对各系统发育有较大影响的基因上 ，常表现为某个综合征，而不是单独存在 的肾脏畸形 Gata-3的缺陷与甲状腺机能减退、耳聋、肾 脏畸形有关, 又称为HDR综合征 Sixl或Eyal突变可导致腮一耳一肾综合征 (branchio-oto-renal- syndrome )
