第七章-抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

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1、,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,第一节 胆碱酯酶,胆 碱 酯 酶,真性胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶（AChE）,假性胆碱酯酶 丁酰胆碱酯酶,主要存在于胆碱能神经末梢和突触间隙。 水解乙酰胆碱，专一性强,第二节 抗胆碱酯酶药,一、易逆性抗胆碱酯酶药,体内过程： 1口服吸收少； 2不易入脑，CNS作用不明显； 3滴眼时不易透过角膜，对眼的作用较弱。,新斯的明 （neostigmine）,药理作用及作用特点 （1）对骨骼肌兴奋作用强 A 抑制 AChE，使受体附近 ACh 增加。 B

2、直接激动骨骼肌细胞上的 N2受体。 C 促使运动神经末梢释放 ACh。 （2）对胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌也有较强兴奋作 用。 （3）对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌等作用弱。,临床应用 1.重症肌无力。 2.腹气胀和尿潴留。 3.阵发性室上性心动过速。 4.非除极化肌松药过量中毒的解救。,不良反应 1.胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无 力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大 所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、 肌震颤和无力。 2.禁用于：机械性肠梗阻，尿路阻塞，支气 管哮喘病人。,毒扁豆碱(physostigmine, 依色林,eserine) 本品从非洲毒

3、扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。 作用机制 抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,作用特点： 1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。 2.作用快、强、持久，可维持12天。 3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。,4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑 屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。 5.本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大， 全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹

4、。,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比较,二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,（一）中毒机理 有机磷酸酯类与AchE结合牢固，生成难以水解的磷酸化AchE，使 AchE失去水解 Ach的能力，造成Ach在体内大量堆积。,1.有机磷酸酯类抗 AchE作用强而持久，若不及时抢 救，AchE在几分钟内或几个小时内就“老化”。 2.有机磷酸酯类进入机体内，使AchE活性下降，可 根据体内AchE活性测定有助于判断中毒的程度。,（二）中毒症状（急性中毒） 1.M 样症状（M受体过度兴奋的表现） （1）眼：瞳孔缩小。 （2）腺体分泌增加。 （3）呼吸困难：支气管平滑肌痉挛 呼吸道腺体分泌增加，阻塞呼吸道

5、严重病人可出现肺水肿 （4）消化道症状 （5）泌尿道症状 （6）心血管系统,2.N 样症状 （1）骨骼肌：肌束震颤 （2）神经节兴奋（交感与副交感神经节都兴奋）,3.中枢症状（先兴奋，后抑制） 4.急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及继发性心 血管功能障碍。 5.小结：轻度中毒：以 M 样症状为主。 中度中毒：以 M 、N 样症状为主。 严重中毒：除M、N 样症状外，出现中枢 神经系统症状。,（三）中毒的防治 1.预防为主 2.一般处理原则 （1）迅速切断毒源:迅速离开现场、清除皮肤表面的毒物、洗胃 （2）立即解开中毒者的领口、腰带及紧身衣物 （3）加速毒物排泄 （4）输氧 （5）特效解毒剂：阿

6、托品以及胆碱酯酶复活药。,第三节 胆碱酯酶复活药,氯解磷定（pralidoxime chlodide， PAM-Cl）,一、药理作用 1.复活AchE 解磷定 + 磷酰化AchE,磷酰化AchE与解磷定复合物,磷酰化解磷定 + 复活的AchE,2.与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒 的磷酰化解磷定，由尿排出。 3.用药后能迅速缓解肌束震颤。 4.对体内堆积的Ach无效，所以必须与阿托品合用 5.作用快、维持时间短，必须反复多次给药。,第 八 章 胆碱受体阻断药,Cholinoceptor Blocking Drugs,概述,能与胆碱受体结合，不产生或较少产生拟胆碱 作用，妨碍Ach或胆

7、碱受体激动药与胆碱受体结合， 从而拮抗拟胆碱作用的药物。,M胆碱受体阻断药 阿托品 NN胆碱受体阻断药 美加明 （神经节阻断药） NM胆碱受体阻断药 琥珀胆碱 (骨骼肌松弛药） 筒箭毒碱,天然生物碱 阿托品等 人工合成或半合成生物碱 后马托品等,颠茄,曼陀罗,莨菪,第一节 M胆碱受体阻断药,【体内过程】 易由肠道吸收，并可透过眼结膜。分布广泛，中枢神经系统可达较高的药物浓度。t1/2为24h。对眼（虹膜和睫状肌）的作用持续久。 季铵类M-R阻断药肠道吸收差，且较难进入脑内，中枢作用较弱。,一、 阿托品和阿托品类生物碱,选择性阻断M受体（但对M受体亚型选择性低），大剂量对NN受体也有阻断作用。,

8、阿托品 Atropine,阿托品的作用广泛，各器官对阿托品的敏感性不一样，从高到低依次为： 腺体分泌减少瞳孔开大和调节麻痹心率增快膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降中枢作用,作用 用途 不良反应 1、抑制腺体分泌,流涎症 严重盗汗,口干 乏汗、皮肤干燥,唾液腺 汗腺 泪腺 呼吸道腺体 胃腺,全身麻醉前给药,强 弱,作用 用途 不良反应 2、眼（局部滴眼或全身给药均出现）,扩瞳 升眼内压 调节麻痹,检查眼底 虹膜睫状体炎,*青光眼禁用,睫状肌松弛，悬韧带拉紧，晶体扁平，适合看远物，看近物模糊不清。,作用 用途 不良反应 2、眼（局部滴眼或全身给药均出现）,扩瞳 升眼内压 调节麻痹,检查眼底 虹膜睫状

9、体炎 验光配镜（限于儿童）,*青光眼禁用,睫状肌松弛，悬韧带拉紧，晶体扁平，适合看远物，看近物模糊不清。,视力模糊,（1）心率,作用 用途 不良反应 3、心脏,心悸、增加心肌耗氧量、心律失常,（2）房室传导加快,迷走神经过度兴奋 缓慢型心律失常,作用 用途 不良反应 4、平滑肌,解痉止痛（胃肠绞痛） 膀胱刺激症 胆、肾绞痛时+哌替定,便秘 小便困难 *禁用于前列腺肥大,强 弱,阿托品能松弛许多内脏平滑肌，对过度活动及痉挛的胃肠平滑肌松弛作用更明显。,作用 用途 不良反应 5、血管与血压,皮肤潮红、温热,感染性休克 *除外伴HR和T 者,较大剂量扩血管 T,直接扩血管,治疗量无显著影响,作用 用

10、途 不良反应 6、CNS,兴奋延脑、大脑 多言、谵妄、幻觉、定向障碍、运动失调、惊厥 昏迷、呼吸麻痹,解救有机磷中毒,影响不明显 兴奋 过度兴奋 抑制,小 大,山莨菪碱 Anisodamine,阿托品类生物碱,与Atropine比较： 1.对血管痉挛的解痉作用选择性相对较高 *用于感染性休克、内脏平滑肌痉挛 2.抑制腺体、扩瞳作用 Atropine 3.不易透过BBB,抑制CNS作用强（镇静催眠）、欣快作用 麻醉前给药 （优于阿托品） 晕动病治疗（与苯海拉明合用） 妊娠呕吐、放射病呕吐 抗帕金森病 （中枢抗胆碱作用）,东莨菪碱 Scopolamine,后马托品 Homatropine 主要有扩

11、瞳及调节麻痹的作用，作用短暂 临床上主要用于一般的眼科检查 注意：调节麻痹作用不如Atropine 所以儿童验光需用Atropine,（一）合成扩瞳药,二、 颠茄生物碱的合成、半合成代用品,几种扩瞳药滴眼作用的比较,（季铵） 1.对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，有一定抑制胃液分泌的作用。 2.用于胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、泌尿道痉挛、遗尿症、胃肠呕吐,（二）合成解痉药,溴丙胺太林（普鲁本辛 propantheline bromide）,贝那替秦（胃复康，benactyzine） （叔胺、P.O） 1.解痉、抑制胃液分泌、安定 2.用于兼有焦虑的溃疡病、肠蠕动亢进、膀胱刺激症,哌仑西平（ pir

12、enzepine ） 1.M1 、M4受体阻断药 2.抑制胃酸及胃蛋白酶分泌 3.用于消化性溃疡的治疗 4.不易进入中枢,（三）选择性M受体阻断药,哌仑西平的化学结构,第二节 N胆碱受体阻断药,神经节阻断药（ganglionic blocking drugs）又称为NN受体阻断药，能与神经节的 NN受体结合，竞争性地阻断ACh与其结合，使 ACh不能引起神经节细胞除极化，从而阻断了 神经冲动在神经节中的传递。,一、神经节阻断药,美卡拉明（美加明,mecamylamine）,【药理作用】 交感占优势：血压显蓍下降.产生体位性低血压. 副交感占优势：胃肠道、眼、膀胱和腺体等，产生便秘、扩瞳、尿潴留

13、和口干等症状。,【临床应用】 控制性降压，用于高血压危象,不做常规降压药。,【副作用】 嗜睡、口干、便秘、排尿困难及视力模糊等。,二、Nm胆碱受体阻断药,又称骨骼肌松弛药（skeletal muscular relaxants） 又称为神经肌肉阻滞药（neuromuscular blocking agents），作用于神经肌肉接头后膜的NM胆碱受体，产生神经肌肉阻滞作用。 按其作用机制不同，可将其分为两类： 除极化型肌松药（depolarizing muscular relaxants） 非除极化型肌松药（nondepolarizing muscular relaxants）,除极化型肌松药：

14、又称为非竞争型肌松药，分子结构与ACh相似，能产生与ACh相似但较持久的除极化作用，使神经肌肉接头后膜的NM胆碱受体不能对ACh起反应，从而使骨骼肌松弛。,（一）除极化型肌松药,琥珀胆碱(succinylcholine,司可林scoline) 【药动学】 1.PO：不易吸收。 2.iv被假AChE迅速水解,少量肾排,作用短暂。 【药理作用】 1.iv肌松作用起效快而短暂.静脉滴注可延长肌松时间. 作用特点 2.治疗量：四肢、颈部 面、舌、咽喉部肌肉 呼吸肌. 中毒时则致呼吸麻痹。,作用特点： 1.最初可出现短时肌束颤动，之后出现骨骼肌松 弛； 2.连续用药可产生快速耐受性； 3.过量时不能用抗

15、胆碱酯酶药新斯的明解救； 4.治疗剂量并无神经节阻断作用；,琥珀胆碱(succinylcholine,司可林scoline) 【药动学】 1.PO：不易吸收。 2.iv被假AChE迅速水解,少量肾排,作用短暂。 【药理作用】 1.iv肌松作用起效快而短暂.静脉滴注可延长肌松时间. 作用特点 2.治疗量：四肢、颈部 面、舌、咽喉部肌肉 呼吸肌. 中毒时则致呼吸麻痹。,【临床应用】 1. 气管内插管，气管镜、食管镜检查。 2. 辅助麻醉。 【不良反应】 1.窒息：过量易致呼吸肌麻痹。应行人工呼吸。 2.眼内压升高：使眼外骨骼肌短暂收缩，引起眼内压升高，故禁用于青光眼等。 3.肌束颤动：肌松作用前短

16、暂肌束颤动，用药后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续35天。 4.血钾升高：持续去极化，释放K+入血。 5.其它：腺体分泌增加，组胺增加，恶性高热。,又称竞争型肌松药（competitive muscular relaxants）。 能与ACh竞争神经肌肉接头的NM胆碱受体，使骨骼肌松弛，其本身不引起突触后膜的去极化，抗胆碱酯酶药可拮抗其肌松作用。,二、非除极化型肌松药,特点：,1.其作用可被同类药增强。 2.吸入性麻醉药和氨基糖苷类能加强和延长此类物的肌松作用。 3.抗胆碱酯酶药可拮抗此类药的作用，故过量时可用新斯的明解救。 4.兼有一定的神经节阻断和释放组胺作用,可使血压下降。,1.iv筒箭毒碱，4-6min产生肌松作用, 眼头颈部躯干四肢膈肌呼吸肌麻痹而死亡 解救：人工呼吸和注射新斯的明。 2.剂量大