浅谈高分子材料在生物医用领域的发展与应用

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1、浅谈高分子材料在生物医用领域的发展与应用 浅谈高分子材料在生物医用领域的发展与应用 上官勇刚 上官勇刚 浙江大学高分子科学与工程学系 浙江大学高分子科学与工程学系 高分子合成与功能构造教育部重点实验室 高分子合成与功能构造教育部重点实验室 50 年代以来，高分子科学发展的一个重要特征是，在本学科进一步向纵深 发展的同时，开始向其他相关学科进行渗透并形成了许多新的学科边缘领域。高 分子生物材料( Polymeric Biomaterials)就是高分子科学与生命科学之间相互渗透 而产生的一个重要边缘领域。 生物医用高分子材料是生物高分子材料中最为重要 的组成部分，生物医用高分子材料指用于生理系统

2、疾病的诊断、治疗、修复或替 换生物体组织或器官，增进或恢复其功能的高分子材料。这类高分子材料的研究 有着非常重要的科学意义和实用价值。随着高分子化学工业的发展，出现了大量 的医用新材料和人工装置，如人工心脏瓣膜、人工血管、人工肾用透析膜、心脏 起博器以及骨生长诱导剂等。近十年来，由于生物医学工程、材料科学和生物技 术的发展，医用高分子材料及其制品正以其特有的生物相容性、无毒性等优异性 能而获得越来越多的医学临床应用。 生物医用高分子材料的发展阶段 生物医用高分子材料的发展阶段 生物医用高分子材料的发展经历了两个阶段。 第一阶段是工业高分子材料在 医学中的自发应用， 这个阶段开始于1937年工业

3、聚甲基丙烯酸甲酯用于制造假牙 的牙床，其特点在于是,所用的材料都是工业上已经投产的现成材料，对于其应 用价值，也已进行了一系列基础性的研究。第二阶段是根据生命科学的需要，在 分子水平上设计开发新型的生物医用高分子材料， 并且对已经成熟的生物医用高 分子材料进行优化。这个阶段始于1953年医用级有机硅橡胶的出现，之后于1962 年又开发出体内可吸收的聚羟基乙酸酯用作缝合线。 60年代中期起又依据心血管 材料的要求，开发出多种抗凝血的聚(醚-氨酯)生物材料。所有这些都标志着高分 子生物材料已开始进入一个以分子工程研究为基础的发展时期。 生物医用高分子材料的分类与应用 生物医用高分子材料的分类与应用

4、 一.惰性生物医用高分子材料 一.惰性生物医用高分子材料 1)血液相容性材料(抗血凝性材料) 生物医用高分子存在的最大难点在于血凝性。生物体具有排斥异物的能力， 血液一旦接触到植入人体的高分子材料就会产生排他作用， 在植入物表面形成血 凝。血液相容性材料是指与血液接触时不发生凝血和血小板凝聚、溶血等现象的 高分子材料。因此，凡是和血液接触的人造器官，尤其是心血管方面的器官(如 人工心脏、人工血管、人工瓣膜、人工肺等)，其材料都应具有抗凝血性。提高 所合成的生物医用高分子材料的抗血凝性也是该研究领域的主要任务和中心内 容。 由于生物机体的高级结构是由亲水性微区与疏水性微区组成的微观非均一 结构，

5、因此采用微相分离的亲水-疏水型嵌段共聚物能比较好地解决这一问题。 比较典型的例子就是合成聚醚与聚氨酯的嵌段共聚物Biomer， 具有层状微观相分 离结构，与血浆蛋白质中的白蛋白亲合性特别好，抗血凝性优良。此外，聚醚聚 氨酯嵌段共聚物与聚硅氧烷形成的Avcothane，甲基丙烯酸羟乙酯和二甲基硅氧 烷嵌段共聚物，环氧丙烷与尼龙610组成的嵌段共聚物等也都是具有良好抗血凝 性的生物医用高分子材料。至于这类材料的抗凝血机理, Nakajima曾提出覆盖控 制假说。当微相分离材料和血液接触时，立即吸附血浆蛋白，亲/疏水性不同的 蛋白质被选择性地吸附到不同微区， 这种特定的蛋白质吸附层不会激活血小板表

6、面的糖蛋白，血小板就不以异物来识别，从而阻碍了凝血的发生。 此外，对高分子材料进行表面接枝、控制材料表面负载电荷、将材料表面进 行肝素化处理或者将表面内皮进行细胞化处理也是经半个多世纪逐步摸索出来 的提高材料抗血凝性的有效方法。 相对于嵌段共聚，采用化学试剂法、偶联剂法、等离子体法、辐照法等手段 使材料表面产生接枝活性点进行接枝改性既能保持材料本征特性， 又能较好地具 有抗血凝性的一种改性方法。在亲水性表面的一系列研究中，具有长PEO接枝链 表面的抗凝血材料引人注目。根据Nagaoka的假说，由于PEO是一种具有高度亲 水性和柔顺性的分子链，一方面可与水结合形成水合PEO链，通过位阻排斥效应

7、阻碍血液组分的吸附，另一方面，水合PEO的快速运动影响了血液-材料的微区 流体力学性质， 阻止了蛋白质在材料表面的停滞粘附与变性。 进一步的研究表明， 材料的抗凝血性并不简单地由亲水性或是疏水性决定，而是取决于它们的平衡 值，这可能是由于具有亲/疏水平衡的材料与人体组织天然水凝胶十分相似。而 “维持构象假说”则提出了另外的模型和机理。“维持正常构象假说”认为血液与材 料接触而引发的一系列生化反应，包括血液的凝固在内，在分子水平上都是起因 于血蛋白/血细胞正常(天然)构象的改变。因此，作为抗凝血性生物材料，其表面 的分子结构应能维持与其相接触的血蛋白/血细胞的正常构象。此外，抗凝血性 生物材料表

8、面的分子结构必须是海藻状的链结构，这种链结构的特点是水溶性 的、分子间作用力小以及有足够的链长而能在血液相中漂动（Fig.1）。其中，链 的水溶性使材料与血液间的界面消失而消除界面吸附力； 小的分子间作用力既可 减弱它与血蛋白/血细胞间的作用力又可在相互作用中通过它本身构象的变化来 维持血蛋白/血细胞的正常(天然)构象。最后,当由于心脏收缩而迫使血蛋白/血细 胞向材料表面冲击时， 足够的链长则可通过其链结构的柔顺性来延长碰撞时间而 减小反冲力（Fig.2）。 Fig.1 抗血凝性材料表面分子模型示意图 Fig.2 材料表面水溶性链状分子结构对血蛋白/血细胞冲击的缓冲作用 与接枝类似的是官能团模

9、拟法，即以生物大分子中特定的官能团为依据，在 高分子材料的表面上引入相应的官能团， 变材料对体液成分的无规则吸附为选择 性吸附。Jozefonicz等就是通过这个途径提高了高分子生物材料的许多生物学功 能,其中就包括抗血凝性。 由于血液中多种组分(如血红蛋白、血小板、部分血浆蛋白质等)在血液环境 中呈负电性，血管内壁也呈负电性。因此人们认为静电排斥作用可以阻碍血浆蛋 白及血小板等物质的吸附，从而有利于抗凝血。用阴离子修饰材料表面来提高抗 凝血性能已被广泛研究。 肝素是临床上常用的天然抗血凝性高分子化合物。自从1963年Gott等就提出 在材料表面固定肝素的石墨-氯化苄铵盐肝素化法(GBH法)后

10、，通过物理吸附和 化学结合两种途径，把肝素固定在生物材料表面的肝素化方法(Heparinization)成 为提高生物材料抗凝血性的一个重要途径。 改善抗凝血性乃至血液相容性最理想的途径应是在生物材料的表面种植、 培 养血管内皮细胞。血管内皮细胞还兼有内分泌的功能。为避免细胞繁殖慢，易脱 落的缺陷， 目前主要先在材料表面固定上细胞粘合蛋白或者具有相似结合作用的 肽段如 -Arg-Gly-Asp-(RGD)。例如，Ruoslahti等发现，细胞粘附蛋白Fibr- -onectin对多种细胞的粘附是来自RGD，于是许多人通过在高分子生物材料表面 固定RGD 这个特定肽段来提高材料在细胞种植和培养中

11、对细胞的粘附性。Fig.3 给出了杂化的内皮细胞/高分子人造血管示意图。 Fig.3 Microporous polyurathane blood vessel lined with endothelial cells and with gel.(1) Polyurethane membrane (2) pore in the membrane (3) endothelial cells layer (4) gel (5) open pore for cell growth (6) smooth muscle cell (7) Dacron fiber for enhancement. 2)组

12、织相容性材料 除血液相容性外， 组织相容性(Tissue Compatibility)也是衡量高分子材料能否 用于生物医用应用的另一重要条件。 组织相容性是指高分子材料与活体组织之间 相互容纳的程度， 包括在组织生理条件下， 材料的老化程度以及由于材料的存在， 组织产生的生物学反应（如毒性、炎症、纤维性包囊、免疫、诱变甚至癌变等）。 组织相容性材料是指组织与材料不发生生物学反应的材料。 大量研究表明，高分子材料的杂质、物理力学性能、形状、表面的形态结构 以及材料表面的分子结构与性质都会对组织的生物学反应产生巨大的影响。 杂质 的存在不仅会加速材料本身在体内的老化,而且还会加剧组织的生物学反应；

13、材 料的硬度、模量等应与其周围组织尽可能匹配；薄膜容易由于其阻隔作用而改变 周围组织的正常生理环境、削弱其营养供应，而锐利的边角则会使其周围组织造 成损伤而加剧其组织反应；粗糙、不均匀的表面会加剧其周围组织的反应；高分 子材料表面与蛋白质等生物大分子及细胞之间的相互作用是产生组织生物学反 应的本质所在,也是近20年来高分子生物医用材料研究的主要内容之一。虽然材 料表面的组成和分子结构以及它所吸附的蛋白质的组成和结构难于测定， 与组织 生物学反应的关系目前仍难于阐明，但是,在分子水平上，其最初的起因也是来 自材料表面对体液中蛋白质等生物大分子的吸附并使它们正常(天然)构象的改 变。换句话说，尽管

14、在生物化学上，血液凝固的机理与组织的生物学反应中的炎 症、纤维包囊形成等的机理各不相同，但两者的原始起因却都是一样的。因此， 上述抗血凝性高分子生物医用材料的分子工程研究(包括表面分子结构模型的建 立、 生物大分子在材料表面上的固定化和有关细胞在材料表面上的种植与培养等) 对于改善高分子生物材料的组织相容性也同样是适用的。 目前用于制造体内惰性高分子生物材料主要有：有机硅橡胶、聚四氟乙烯、 聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯及聚醚氨酯等。作为人工组织和人工器官来说， 最好是属于软性材料(弹性体)。上述高分子生物材料中只有有机硅橡胶和多嵌段 聚氨酯属于弹性体，而且有机硅橡胶虽然其生物惰性较好，但机械强

15、度却较差， 容易由于吸收体液中的胆固醇、 油脂类等油性物质而老化； 而在多嵌段聚氨酯中， 虽然聚醚氨酯的耐水解稳定性较聚酯氨酯的高， 但其在体内的降解稳定性也仍需 进一步提高。因此,进一步发展体内稳定的高分子生物材料弹性体也是高分子生 物材料分子工程研究中的一个重要内容。McGrath等发展起来的一类由有机硅软 段和杂链有机高分子硬段组成的新型多嵌段高分子共聚物， 其优点在于物理力学 性能谱宽,通过分子结构中软段和硬段的调节，既可以是弹性体也可以是塑料， 结构可控，品种多，综合了有机硅和有机高分子两者在体内降解稳定性、物理力 学性能以及加工性能上的优点。这类多嵌段共聚体的链结构可以示意如下:

16、此外，合成高分子凝胶来模拟生物组织也是较为前沿的一门科学。绝大多数 生物体内的凝胶以及许多合成的凝胶都属于水凝胶。 二.活性生物医用高分子材料 二.活性生物医用高分子材料 1)可降解型材料 与前种材料相反，体内吸收的高分子（降解型高分子）生物材料的用途同样 非常广泛，如外科缝线、粘合材料、阻粘材料以及止血材料等。作为体内可吸收 生物材料,除了优异的生物相容性和应用上所需的物理力学性能外,还要求材料能 在体内以适当的速度进行降解,而且降解反应生成的低聚体和最后产物对机体都 是无害的。从化学角度考虑，高分子降解存在3种机制：(1)疏水型高分子通过主 链上不稳定键的水解变成低分子量的水溶性分子。(2)不溶于水的高分子通过侧 基的水解、离子化或质子化变成水溶性高分子。(3)不溶于水的高分子水解掉不 稳定的交联链变成可溶于水的线型高分子。 目前所报道的体内可吸收线型高分 子生物材料已超过20多种,其中主要的可以概括为下列5类：(1)聚-羟基酸酯类 (2)聚-羟基酸酯类 (3)聚烷基原酸酯和聚羧酸酐 (4)聚-L-氨基酸 (5)聚磷腈 类。其中聚羟基乙酸(酯)(PGA)是体内可吸