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1、第三十六章 胰岛素及其他降血糖药 Insulin Oral hypoglycemicagents,1965年我国生物化学家首次合成了 有生命力的结晶牛胰岛素,糖尿病(diabetes mellitus) 及其治疗药物,糖尿病发病率持续上升，为发病率和死亡率最高的5种疾病之一，分两型： 1型，即胰岛素依赖性糖尿病 (insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM) 2型，即非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM) IDDM，定期注射普通胰岛素；吸入性胰岛素；将健康人的胰岛细胞移植到IDDM
2、患者肝内，重建患者的胰岛素分泌能力 NIDDM，口服磺酰脲类、双胍类、-葡萄糖苷酶抑制药；胰岛素增敏药；餐时血糖调节药等,第一节 胰岛素,胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团，占胰腺总体积的1%2% 胰岛细胞分五种，其中最重要的有A和B细胞 A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素 B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素 D细胞数量较少，分泌生长抑素,GIH 生长激素释放抑制激素,PP 胰多肽,胰岛素(insulin)是一种由2条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，A、B两链通过2个二硫键共价相联 人胰岛素分子量为5 808Da 药用胰岛素多从猪、牛胰腺
3、提取 可通过DNA重组技术人工合成胰岛素 改构:将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素 胰岛素结构有种属差异，有抗原性，可引起过敏反应,胰岛素作为一种蛋白质，普通制剂易被消化酶所破坏，口服无效，必须注射给药 皮下注射吸收快，以前臂外侧和腹壁明显 胰岛素主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸；也被肾胰岛素酶直接水解 t1/2约10min，但作用可维持数小时 10以原形自尿排出 严重肝肾功能不良可影响其灭活,体内过程,胰岛素的生物学作用/药理作用,对靶器官的作用：促进葡萄糖转运蛋白对葡萄糖的转运；促进肝糖原的合成和贮存；促进肌肉蛋白和肌糖原
4、的合成；促进脂肪的合成和贮存，抑制脂肪分解；加快心率，加强心肌收缩力；减少肾血流 对代谢的影响 促进K+内流，提高细胞内K+浓度 降低血糖：促进糖原的合成和贮存，加速葡萄糖的氧化和酵解，并抑制糖原分解和异生 促进脂肪合成，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加 增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成(与生长激素有协同作用)，抑制蛋白质的分解 促生长作用：促进蛋白质、脂肪及核苷酸等合成的作用与促生长有关；只有在胰岛素存在时，生长激素和性激素促进蛋白质合成的作用才能表现出来,作用机制,作用于膜受体，通过第二信使而产生生物效应 胰岛素受体(insulin receptor，
5、InsR)，由2个 -亚单位及2个-亚单位组成的大分子蛋白复合物； -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase，TPK) 胰岛素与InsR的亚基结合后迅速引起亚基的自身磷酸化，而激活亚基上的TPK，引起其他细胞内活性蛋白的连续磷酸化反应(posphorylation cascade)，产生降血糖等生物效应,临床应用,普通胰岛素制剂仍是治疗1型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效，主要用于： IDDM NIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者 发生各种急性或严重并发症的糖尿病，如酮症酸中毒及
6、非酮症性高渗性昏迷 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病 细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖同用促使钾内流,酮症酸中毒：足量胰岛素；纠正失水、电解质紊乱；去除诱因 高渗性非酮症性糖尿病昏迷：纠正高血糖、高渗状态及酸中毒；适当补钾；但不宜冒然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重脑水肿,四种胰岛素制剂 (起效快慢、活性达峰时间及作用持续长短),1速效胰岛素(维持68h) 2中效胰岛素(维持1824h) 3长效胰岛素(维持2436h) 4单组分胰岛素(monocomponent insulin，McI),包括正规胰岛素(regular i
7、nsulin，RI)及经分子改构获得的lispro insulin，特点：(1)溶解度高；(2)可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者；(3)皮下注射起效快，作用时间短,包括：低精蛋白锌胰岛素(neutral protamine Hagedorn，NPH)，精蛋白含量较少，中性溶液，属中效类，临床应用最广；珠蛋白锌胰岛素(globin zinc insulin，GZl)，多为酸性溶液,如精蛋白锌胰岛素(protamine zinc insulin，PZl)，近中性，注射后逐渐释出胰岛素，作用延长，但不能静脉给药；glargine胰岛素,高纯度胰岛素(纯度大于99)；改用M
8、cI后体内胰岛素抗体可减少，胰岛素的需要量也同时降低,不良反应,1.低血糖症 2.反应性高血糖 3.过敏反应 4.胰岛素抵抗 5.脂肪萎缩,为胰岛素过量所致，最重要，最常见 早期表现为饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等，严重者可引起昏迷、休克及脑损伤，甚至死亡 教会病人熟知反应；轻者可饮用糖水或摄食，严重者应立即静脉注射50葡萄糖 必须鉴别低血糖昏迷和酮症酸中毒性昏迷及非酮症性糖尿病昏迷,较多见：一般轻微，偶可引起过敏性休克 原因：来自动物的胰岛素与人的结构差异；制剂纯度较低，杂质所致 处理：可用其他种属动物的胰岛素代替；高纯度制剂或人胰岛素更好,见于注射部位，女性多于男性，应用高纯胰岛素制
9、剂后已较少见,反应性高血糖：胰岛素用量不当而发生轻度低血糖时虽无明显低血糖症状，却引起调节机制的代偿反应，即生长激素、Adr、胰高血糖素和糖皮质激素分泌增多，形成高血糖，出现糖尿，导致微血管并发症,胰岛素抵抗,急性抵抗性：原因:(1)并发感染、创伤、手术等应激状态；(2)血中拮抗胰岛素作用的物质增多；(3)pH降低时，可减少胰岛素与受体结合；(4)血中有大量游离脂肪酸和酮体时，可妨碍葡萄糖的摄取、利用，使胰岛素作用锐减 处理:(1)加大胰岛素剂量：短期内增至数百至数千单位; (2) 处理诱因; (3)调整酸碱、水电解质平衡 慢性抵抗性：每日需胰岛素200U以上，且无并发症者 (1)受体前异常：
10、主要因胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致 (2)受体水平变化：高胰岛素血症时靶细胞上的胰岛素受体数目减少；老年、肥胖、肢端肥大症及尿毒症时胰岛素受体数目也减少；酸中毒时受体与胰岛素的亲和力减低 (3)受体后失常，葡萄糖转运系统及某些酶系统失常,第二节 口服降血糖药 Oral hypoglycemicagents,Insulin sensitizer: 罗格列酮,吡格列酮 Sulfonylureas: 磺酰脲类 Biguanides: 双胍类 Acarbose: -葡萄糖苷酶抑制药 repaglinide: 餐时血糖调节药,一、胰岛素增敏药,噻唑烷酮类化合物(thiazolidi
11、nediones)为一类具有2，4-二酮噻唑烷结构的化合物，包括 罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitagone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、恩格列酮(englitazone)等，是一类新型的胰岛素增敏药，能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效,胰岛素抵抗和胰岛细胞功能受损是糖尿病治疗的两大难题 胰岛素抵抗有获得性及遗传性两种:1型糖尿病病人仅有获得性胰岛素抵抗，在控制血糖后胰岛素抵抗可消失;2型病人的胰岛素抵抗是遗传性的，需给予提高机体胰岛素敏感性的药物 噻唑烷酮
12、类胰岛素增敏药的出现，对NIDDM治疗从单纯增加胰岛素的数量转移到增加对胰岛素的敏感性上来,药理作用,1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖 2.改善胰岛B细胞功能 3.改善脂肪代谢紊乱 4.防治2型糖尿病血管并发症,罗格列酮治疗2型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；与磺酰脲类或二甲双胍合用可降低胰岛素抵抗，改善B细胞功能 罗格列酮可使空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸明显降低：磺酰脲类加用罗格列酮进一步降低糖化血红蛋白；对最大剂量二甲双胍难以控制的血糖，罗格列酮或吡格列酮也能显著改善血糖；对口服常规降糖药失效而改用胰岛素仍欠佳者，罗格列酮可减少每日所需的胰岛素用量，使血糖和糖
13、化血红蛋白稳定 低血糖发生率也明显降低,罗格列酮可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响；通过减少细胞死亡来阻止胰岛B细胞的衰退；罗格列酮可降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平；通过降低游离脂肪酸水平而保护B细胞功能，因前者升高对胰腺有毒性作用,罗格列酮降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C的水平 曲格列酮降低致密的小颗粒LDL(LDL3)含量，增强LDL对氧化修饰的抵抗能力,抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞增生，抗动脉粥样硬化 延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变,作用机制,竞争性激活过氧化物酶增殖体激活受体 (peroxisomal prolif
14、erators activated receptor ，PPAR)，调节胰岛素反应性基因的转录,活化的PPAR与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加了脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性 增强胰岛素信号传递：可阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促进胰岛素受体底物-1的磷酸化；罗格列酮还增加胰岛素受体数量 降低脂肪细胞瘦素(1eptin)和肿瘤坏死因子-表达，因TNF-通过干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化的作用，能引起对体内、外胰岛素的抵抗 改善胰岛B细胞功能 增加外周组织葡萄糖转运体1和4等的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和
15、转运,临床应用 主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病 不良反应 低血糖发生率低，良好的安全性和耐受性 嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等 曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡,二、磺酰脲类,第一代磺酰脲类降糖药：甲苯磺丁脲(to1butamide，D860)(由磺胺类药物发展而来)； 氯磺丙脲(chlorpropamide) 第二代磺酰脲类：在苯环上接一带芳香环的碳酰胺而成，作用可增加数十至上百倍 格列本脲(g1yburide，优降糖，g1ibenclamide) 格列吡嗪(g1ipizide，毗磺环己脲) 格列美脲(glimepiride) 第三代磺酰脲类：在
16、磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不仅可降血糖，且能改变血小板功能，降低糖尿病患者容易凝血和血管栓塞倾向 格列齐特gliclazide，达美康),体内过程,磺酰脲类降糖药在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内氧化成羟基化合物，并迅速从尿中排出 Tpeak(h) t1/2(h) 作用维持(h)给药(次/日) 甲苯磺丁脲 35 8 612 3 氯磺丙脲 36 1 格列本脲 26 15 12 格列吡嗪 l2 24 610 格列齐特 10,其代谢产物可使尿蛋白测定出现假阴性,部分以原形由肾小管分泌，排泄缓慢,灭活及排泄快，较少发生低血糖,吸收速度因人而异 95在肝内代谢，5原形自尿排泄,药理作用及作用机制,1降血糖作用 该类药降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对1型糖尿病病人及切除胰腺的动物则无作用 2对水排泄的影响 格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用，但不降低肾小球滤过率，这是促进ADH
