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1、中华人民共和国药典 2005 版第二部附录-近红外分光光度法指导原则 - K 近 红 外 分 光 光 度 法 指 导 原 则近 红 外 分 光 光 度 法 系 通 过 测 定 被 测 物 质 的 近 红 外 谱 区 （ 波 长 范 围 约 在 780 2500nm， 按 波 数 计 约为 12820 4000cm-1） 的 特 征 光 谱 并 利 用 适 宜 的 化 学 计 量 学 方 法 提 取 相 关 信 息 后 ， 对 被 测 物 质 进 行 定 性 、 定量 分 析 的 一 种 分 析 技 术 。 近 红 外 光 谱 主 要 由 C-H、 N-H、 O-H 和 S-H 等 基 团 基
2、频 振 动 的 倍 频 和 合 频 组 成， 由 于 其 吸 收 强 度 远 低 于 中 红 外 光 谱 （ 4000 400cm-1） 的 基 频 振 动 ， 而 且 吸 收 峰 重 叠 严 重 ， 因 此 不 能 采用 常 规 的 红 外 光 谱 分 析 方 法 对 被 测 物 质 进 行 定 性 、 定 量 分 析 ， 而 必 须 对 测 得 近 红 外 光 谱 数 据 经 验 证 的 数 学 方 法 处理 后 ， 才 能 对 被 测 物 质 进 行 定 性 、 定 量 分 析 。 一 、 应 用 范 围 近 红 外 分 光 光 度 法 具 有 快 速 、 准 确 、 对 样 品 无 破
3、 坏 的 检 测 特 性 ， 不 仅 可 用 于 对 “离 线 ”供 试 品 的 检 验， 还 能 直 接 对 “在 线 ”样 品 进 行 检 测 。 可 广 泛 地 应 用 于 药 品 的 理 化 分 析 。 （ 一 ） 化 学 分 析 1、 定 性 分 析 可 对 药 品 的 活 性 成 分 、 辅 料 、 制 剂 、 中 间 产 物 、 化 学 原 料 以 及 包 装 材 料 进 行 鉴 别 。 2、 定 量 分 析 可 定 量 测 定 药 品 的 活 性 成 分 和 辅 料 ； 测 定 某 些 脂 肪 类 化 合 物 的 化 学 值 ， 如 羟 值 、 碘 值 和 酸 值 等 ， 水
4、分 的 测 定， 羟 基 化 程 度 测 定 以 及 溶 剂 量 的 控 制 。 3、 过 程 控 制 （ 二 ） 物 理 分 析 1、 晶 型 和 结 晶 性 、 多 晶 性 、 假 多 晶 型 性 和 粒 度 测 定 。 2、 溶 出 行 为 、 崩 解 模 式 、 硬 度 测 定 。 3、 薄 膜 包 衣 性 质 检 测 。 4、 制 剂 过 程 控 制 ， 如 对 混 合 和 制 粒 过 程 的 监 测 。 二 、 仪 器 和 仪 器 性 能 指 标 的 控 制 （ 一 ） 仪 器 近 红 外 分 光 光 度 计 的 记 录 波 长 范 围 为 780 2500nm（ 按 波 数 计
5、为 12820 4000cm-1） 。 所 有 近 红外 光 谱 的 测 定 分 为 透 射 和 反 射 两 种 类 型 。 近 红 外 分 光 光 度 计 由 光 源 、 单 色 器 （ 或 干 涉 仪 ） 、 检 测 器 、 数 据 处 理 和评 价 系 统 等 组 成 。 常 用 的 单 色 器 有 声 光 可 调 型 、 光 栅 型 和 棱 镜 型 。 高 强 度 的 光 源 石 英 壳 钨 灯 ， 如 石 英 卤 素 钨 灯 较为 常 用 ， 钨 灯 光 源 较 为 稳 定 。 检 测 器 常 用 的 材 料 有 硅 、 硫 化 铅 、 砷 化 铟 、 铟 镓 砷 、 汞 镉 碲 和
6、 氘 代 硫 酸 三 甘 肽 。 常规 的 普 通 样 品 池 、 光 纤 探 头 、 液 体 透 射 池 、 积 分 球 是 一 些 常 用 的 采 样 装 置 。 需 根 据 供 试 品 的 类 型 选 择 合 格 的 检 测器 和 采 样 系 统 。 （ 二 ） 仪 器 性 能 指 标 的 控 制 1、 波 长 使 用 在 780 2500nm（ 按 波 数 计 为 12800 4000cm-1） 范 围 内 具 有 特 征 吸 收 的 合 适 的 标 准 物 质 （ 例如 含 镝 、 钬 、 铒 等 稀 土 氧 化 物 ） 进 行 波 长 的 校 验 ， 在 校 验 的 波 长 范 围
7、 内 至 少 需 检 查 三 个 波 长 。 对 于 傅 立 叶 变 换 型的 仪 器 ， 可 以 使 用 一 个 已 被 证 明 过 的 标 准 物 质 的 狭 窄 谱 线 进 行 验 证 。 可 接 受 的 波 长 不 确 定 度 为 ： 1200nm1nm（ 8300cm-18cm-1） ， 1600nm1nm（ 6250cm-14cm-1） ， 2000nm1.5nm（ 5000cm-14cm-1） 。 2、 光 度 线 性 用 一 组 透 射 率 或 反 射 率 已 知 标 准 物 质 检 查 分 光 光 度 计 的 线 性 。 使 用 标 准 物 质 检 查 仪 器 响 应 值 的
8、 稳 定 性 3、 噪 声 用 合 适 的 反 射 标 准 物 质 或 两 个 透 射 标 准 物 质 ， 一 个 相 对 高 吸 收 率 的 标 准 物 质 、 一 个 相 对 低 吸 收 率 的 标 准 物 质用 于 高 、 低 通 量 下 的 噪 声 测 试 。 当 没 有 标 准 物 质 时 ， 噪 声 测 试 利 用 100%吸 收 线 测 试 。 根 据 仪 器 说 明 书 的推 荐 ， 使 用 适 宜 的 波 长 （ 或 波 数 ） 范 围 扫 描 反 射 标 准 物 质 ， 用 峰 对 峰 值 计 算 仪 器 的 噪 声 ， 噪 声 应 符 合 仪 器 的 规 定。 三 、 测
9、 量 模 式 1、 透 射 模 式 透 射 模 式 测 量 透 光 率 （ T） ， 即 给 定 波 长 处 入 射 光 穿 过 样 品 后 衰 减 的 强 度 。 将 样 品 放 置 在 光 源 与 检 测 器 之间 。 这 种 方 法 常 用 液 体 ， 对 于 固 体 透 光 率 的 测 量 要 选 择 合 适 的 采 样 附 件 。 另 一 种 透 射 测 试 为 透 反 射 ， 检 测 器 和 光源 在 样 品 的 同 侧 ， 在 测 量 透 射 反 射 率 时 ， 用 一 面 镜 子 或 一 个 漫 反 射 的 表 面 将 穿 透 样 品 的 近 红 外 光 第 二 次 反 射 回
10、 样品 。 这 两 种 情 况 ， 结 果 可 以 由 透 光 率 （ T） 或 吸 光 度 （ A） 表 示 。 T=I/Io A=-lgT=lg（ 1/T） =lg（ Io/I） 式 中 ： Io 为 入 射 光 强 度 ； I 为 透 射 光 强 度 。 2、 漫 反 射 模 式 漫 反 射 模 式 测 量 反 射 率 （ R） ， 即 从 样 品 反 射 回 的 光 强 度 （ I） 与 由 背 景 或 参 考 物 质 表 面 反 射 回 的 光 强度 （ Ir） 的 比 率 。 这 种 方 法 一 般 应 用 于 固 体 。 样 品 放 置 于 适 宜 的 装 置 中 ， 近 红 外
11、 光 进 入 到 物 质 内 部 一 定 距 离 ， 一部 分 光 被 样 品 的 倍 频 及 合 频 振 摇 所 吸 收 ， 未 被 吸 收 的 光 由 样 品 反 射 回 检 测 器 。 典 型 的 近 红 外 反 射 光 谱 可 以 通 过 计算 ， 并 以 lg（ 1/R） 对 波 长 或 波 数 作 图 得 到 。 R=I/Ir AR=lg（ 1/R） =lg（ Ir/I） 式 中 ： I 为 从 样 品 漫 反 射 回 的 光 强 度 ； Ir 为 从 背 影 或 参 考 物 质 表 面 反 射 回 的 光 强 度 。 四 、 影 响 近 红 外 光 谱 的 主 要 因 素 影 响
12、 近 红 外 光 谱 的 主 要 因 素 有 样 品 温 度 、 样 品 的 含 水 量 和 残 留 溶 剂 、 样 品 厚 度 、 样 品 的 光 学 性 质 、 多 晶 型 和样 品 的 实 际 贮 存 时 间 等 。 五 、 应 用 近 红 外 分 光 光 度 法 进 行 定 性 、 定 量 分 析 的 基 本 要 求 （ 一 ） 定 性 分 析 首 先 建 立 参 考 谱 库 ， 然 后 进 行 数 据 预 处 理 和 数 据 评 估 ， 最 后 对 数 据 库 的 专 属 性 和 耐 用 性 进 行 验 证 。1、 参 考 谱 库 的 建 立 记 录 适 宜 数 量 批 数 的 某
13、物 质 的 谱 图 ， 这 批 物 质 必 须 按 照 建 立 好 的 质 量 标 准 已 进 行 了 全 面 的 测 试 ， 并 包 含 了 该物 质 的 各 种 信 息 （ 如 生 产 企 业 、 物 理 形 态 、 粒 度 等 的 不 同 ） 。 该 套 光 谱 各 种 鉴 别 信 息 ， 据 此 可 用 该 谱 库 对 被 测 物质 进 行 鉴 别 。 2、 数 据 预 处 理 建 立 一 个 分 类 或 校 正 模 型 前 ， 必 须 对 谱 图 进 行 某 种 数 学 预 处 理 ， 典 型 的 方 法 有 多 元 散 射 校 正 、 Kubelka-Munk 变 换 ， 能 使
14、噪 声 降 低 的 谱 图 压 缩 技 术 以 及 谱 图 一 阶 或 二 阶 导 数 的 数 学 计 算 法 。 在 某 些 情 况 下 采 用 归一 化 法 。 做 任 何 数 学 转 换 时 必 须 防 止 基 础 信 息 丢 失 或 人 为 信 息 的 引 入 ， 因 此 在 所 有 情 况 下 使 用 数 学 转 换 的 合 理 性必 须 用 文 件 阐 明 。 3、 数 据 评 估 数 据 评 估 是 将 被 测 物 质 的 谱 图 在 数 学 相 关 性 或 其 他 相 应 的 算 法 基 础 上 直 接 与 谱 库 中 单 一 或 平 均 参 考 谱 图 比 较。 有 多 种
15、不 同 的 计 算 方 法 ： 主 成 分 分 析 与 聚 类 分 析 样 联 用 、 SIMCA（ soft independent modeling class analogy） 及 近 外 红 外 仪 器 中 使 用 的 其 他 软 件 。 4、 数 据 库 的 验 证 （ 1） 专 属 性 专 属 性 的 验 证 系 指 利 用 数 据 库 鉴 别 阳 性 化 合 物 时 能 给 出 正 确 的 结 果 ， 并 足 地 区 分 阴 性 化 合 物 。 应 使 用 一 些 与谱 库 中 的 物 质 在 化 学 结 构 上 相 近 的 物 质 进 行 桃 战 性 验 证 ， 验 证 结 果
16、 应 能 将 这 些 物 质 与 谱 库 中 的 物 质 区 分 。 对 谱 库中 有 代 表 性 而 未 用 于 建 库 （ 如 不 同 批 次 、 混 合 样 ） 的 同 类 样 品 ， 进 行 验 证 时 应 能 给 出 阳 性 结 果 。 （ 2） 耐 用 性 在 预 处 理 和 校 正 算 法 的 参 数 没 有 改 变 的 情 况 下 ， 考 查 分 析 中 正 常 操 作 条 件 有 微 小 变 化 的 影 响 ： 不 同 操 作 者 ， 环 境 条 件 （ 如 实 验 室 中 的 温 度 、 湿 度 ） 变 化 的 影 响 。 样 品 温 度 、 样 品 在 光 学 窗 口 的 位 置 、 探 头 的 深 度 以 及 被 测 物 质 的 包 装 状 况 的 影 响 。 仪 器 部 件 或 进 样 装 置 的 更 换 。 （ 二 ） 定 量 分 析 首 先 建 立 一 个 校 正 模 型 的 参 考
